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世界华人消化杂志. 2006-10-08; 14(28): 2789-2792
在线出版日期: 2006-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v14.i28.2789
TGF-β家族在肝纤维化中的不同作用及对策
余姣, 徐可树
余姣, 徐可树, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 湖北省武汉市 430022
通讯作者: 徐可树, 430022, 湖北省武汉市, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科. xuzou@medmail.com.cn
电话: 027-67119890
收稿日期: 2006-06-23
修回日期: 2006-07-08
接受日期: 2006-07-18
在线出版日期: 2006-10-08

转化生长因子β (TGF-β)是一组多功能多肽生长因子, 参与细胞生长分化、免疫调节、伤口愈合、血管形成、胚胎形成和细胞凋亡等. 迄今为止, 哺乳动物类发现有3种TGF-β, 即TGF-β1, TGF-β2和TGF-β3. 尽管在许多实验中3种TGF-β生物行为相似, 但是在胚胎形成、组织纤维化及伤口愈合过程中他们的调控机制及表达各不相同, 尤其在肝纤维化形成过程中起着不同的作用, 本文就TGF-β 3种亚型与肝纤维化之间关系的最新研究进展作一综述.

关键词: 转化生长因子β; 肝纤维化
引文著录: 余姣, 徐可树. TGF-β家族在肝纤维化中的不同作用及对策. 世界华人消化杂志 2006; 14(28): 2789-2792
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: June 23, 2006
Revised: July 8, 2006
Accepted: July 18, 2006
Published online: October 8, 2006

N/A

Key Words: N/A
0 引言

肝纤维化形成过程包括一系列细胞因子和化学介质共同作用于肝星状细胞(HSC)使其激活, 产生大量的细胞外基质(ECM), 此外, 肝内金属蛋白酶(MMP)活性下降, 金属蛋白酶抑制剂(TIMP)产生过多, 致使ECM降解减少, 从而ECM在肝内大量沉积[1-4]. TGF-β作为重要的细胞因子参与了肝纤维化的发生、发展. 我们旨在阐述TGF-β 3种亚型在肝纤维化中的不同作用及相应的治疗对策.

1 转化生长因子β家族(TGF-βs)

TGF-β最早由Delarco和Todoro从鼠肉瘤病毒转化的3T3细胞无血清培养液中分离得到, 是一组诱导非瘤细胞表达转化表型的多肽类物质, 其结构是由2个相同或相近的Mr1 215 000亚单位借二硫键连接的同源或异源二聚体碱性蛋白组成. 人类TGF-β主要由血小板、活化的单核细胞及巨噬细胞等合成. 自然界存在5种TGF-β, 在哺乳动物中发现3种类型的TGF-β, 即TGF-β1, TGF-β2和TGF-β3. 3者氨基酸序列有60%-80%相同, 且生物活性相似. 人TGF-β1基因位于染色体19q13.1-q13.3, TGF-β2基因位于1q41, TGF-β3基因位于染色体14q23-q24, 3者序列都高度保守. 许多细胞表面都有转化生长因子β受体(TGF-βR). TGF-βR存在着3种形式, Mr为53 000, 70 000-85 000和250 000-350 000. Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ型TGF-βR均为糖蛋白, TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ属于跨膜Ser/Thr激酶受体家族, 具有内在的激酶活性, 是介导TGF-β信号转导所必需的. TGF-βRⅢ胞内段缺乏激酶活性, 不直接参与信号转导, 主要调节TGF-β同信号受体的结合. 他与TGF-β1, TGF-β2和TGF-β3 3者的亲和力相似[5]. TGF-β与TGF-βRⅡ结合, 形成复合物, 此时, TGF-β构象改变, 被TGF-βRⅠ所识别并结合形成TGF-βRⅡ/TGF-β/TGF-βRⅠ三聚体. 复合物中的TGF-βRⅠ被TGF-βRⅡ磷酸化而活化, 活化的TGF-βRⅠ发挥其激酶作用, 使位于细胞质的受体特异性Smad2和Smad3在靠近C2末端的SSXS序列处磷酸化, 磷酸化的Smad2和Smad3与Smad4形成复合物后进入细胞核, 与其他转录因子共同调节相应靶基因转录, 在细胞水平介导TGF-β的生物学效应[6-10]. 此外, Smad分子作为细胞内TGF-β信号转导的中介, 可与TGF-β反应元件(TβRE)相结合, 并刺激CoL1A2 [α2(Ⅰ)胶原基因上游序列]转录. 有研究显示, 在活化的HSC中, TGF-β/Smad信号的异常加快了胶原基因的转录. 原代培养的成纤维细胞(FSC)予TGF-β处理后, CoL1A2转录可增加10倍[11]. Dooley et al[12]在研究TGF-β1诱导的Smad2磷酸化时发现, HSC和转分化成纤维细胞(MFB)对TGF-β1会产生不同的反应. 在HSC中TGF-β依赖的磷酸化Smad2明显升高, 而在MFB中, 磷酸化的Smad2数量较少. 进一步研究发现, 导致此种现象不是由于磷酸化的Smad2快速降解, 而是TGF-β信号转导下降所致. 研究还显示, TGF-β1可通过HSC上TGF-βⅡ型受体激活细胞外信号调节激酶(RAS/ERK), 而作用于转录因子SSP-1, NF-1, 增强前胶原α1(Ⅰ)基因转录, 从而刺激胶原及纤维结合蛋白的表达[13]. TGF-β1还能刺激HSC合成透明质酸及硫酸软骨素.

2 TGF-β与肝纤维化
2.1 TGF-βs在肝脏中的定位和表达

在正常肝组织中, TGF-β1主要表达于枯否细胞, TGF-β2与TGF-β3的表达则远弱于TGF-β1, TGF-β3仅在HSC表达. 在肝纤维化组织中, TGF-β1 mRNA大量表达于所有窦内皮细胞, 而TGF-β2和TGF-β3则不能被检测到. Demirci et al[14]检测了具有排斥反应的肝移植患者的肝组织, 同样发现TGF-β1主要表达于巨噬细胞, TGF-β3也主要存在于HSC. 且其分布与肌腱蛋白(一种与早期基质形成有关的ECM分子)一致, 说明TGF-β3可能参与了纤维化形成的早期阶段. Wickert et al[15]采用实时定量PCR检测HSC转化为肌成纤维细胞(FSC)过程中TGF-β 3种亚型mRNA表达, 结果表明, 在绝大多数样本中TGF-β1为主要亚型, TGF-β3次之, TGF-β2含量极少. 静止和活化的肝HSC中均可见TGF-β1和TGF-β3 mRNA的表达, 而TGF-β2 mRNA仅检测到极低浓度. 放射线照射肝脏的后期可导致肝纤维化, Seong et al[16]研究了在肝纤维化发生之前是否存在TGF-β表达的早期改变. 以γ射线照射SD大鼠28 d, 并且依次处死照射0-28 d的大鼠. 结果显示, 肝脏被照射28 d后虽没有发生纤维化, 但TGF-β1和TGF-β3 mRNA的表达各具不同: TGF-β1 mRNA水平逐渐升高, 在28 d时达到最高水平, 而TGF-β3 mRNA则由第7天的高峰水平逐渐降低到28 d时的最低水平. 免疫组化也证实了TGF-β1和TGF-β3蛋白的表达呈同样的变化趋势, 这些说明在射线照射后的早期就存在TGF-β表达的改变, 而TGF-β1和TGF-β3 mRNA的表达模式的不同提示: 在放射性肝纤维化形成过程中, TGF-β1具有促纤维化作用, 而TGF-β3可能具有抗纤维化形成的作用.

2.2 TGF-β在肝纤维化中的作用

已有文献报道, TGF-β在肝纤维化发生、发展中的作用: (1)促进HSC转化为FSC, 并刺激FSC合成ECM[17-18]; (2)抑制胶原酶及基质降解, 刺激TIMP产生, 抑制MMP的活性[19-20]; (3)刺激枯否细胞的活化和迁移, 并分泌某些细胞因子如IL-2, 6等; (4)提高细胞黏附分子的作用, 引起炎症反应; (5)对FSC、单核细胞有趋化作用等[21-22]. 张立煌 et al[23]研究发现, 各型肝炎患者TGF-β1活性较正常对照组都明显增高, 随着病情的发展, TGF-β1活性逐渐增高, Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)含量也明显增加. Wu et al[24]研究发现, 随着肝纤维化进展, TGF-β1的血浆水平, α-肌动蛋白(α-SMA), 尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)和纤溶酶原活化因子抑制剂1(PAI-1)的蛋白表达增加. 说明, TGF-β1活性较好的反映肝纤维化进展状况, 是促进肝纤维化的重要因子. 此外, 研究还显示, TGF-β1可抑制谷氨酰半胱氨酸连接酶的表达, 促进肝细胞损害[25], TGF-β1还能抑制肝细胞DNA合成, 阻止肝细胞再生[26-27].

3 针对TGF-β治疗肝纤维化的策略

应用反义TGF-β拮抗TGF-β的作用. 有报道将TGF-β1基因序列反向导入逆转录病毒载体构建反义TGF-β1逆转录病毒载体, 将其整合HSC, 可在基因转录、·译水平阻止HSC中TGF-β1的表达, 同时降低Ⅰ型胶原mRNA表达[28]. 可溶性新型缺陷型Ⅱ型TGF-β受体(由TβRⅡ胞外区与IgFc段融合形成的嵌合分子)可拮抗TGF-β的作用[29-31]. Zheng et al[32]隔日给予鼠可溶性新型缺陷型Ⅱ型TGF-β受体, 1 mg/d, 可明显改善其X线照射所致的纤维化. 中和TGF-β及抑制TGF-β合成的药物. 研究发现, 秋水仙碱药物血清能抑制HSC产生TGF-β1, 阻止自分泌放大过程, 减少胶原等ECM的合成[33]. 肝细胞生长因子(HGF)能明显降低前胶原及TGF-β mRNA水平, 具有明显的阻止及改善肝纤维化的作用[34-36]. IFN-α, β, γ均能抑制3T3L细胞增殖并且下调TGF-β及前胶原mRNA水平. 地塞米松可在转录水平抑制胶原基因表达. TGF-β可上调胶原基因的启动活性, 同时地塞米松可拮抗TGF-β对胶原基因启动活性的上调作用. 丹参可抑制TGF-β1刺激的HSC胶原分泌量, 下调Ⅰ型胶原基因表达; 此外, 丹参还可拮抗TGF-β刺激的肝星状细胞内Smad2/3蛋白表达, 尤其是Smad2的磷酸化与核转化, 干扰TGF-β在HSC内的信号转导[37].

肝纤维化形成是一个极其复杂的过程, TGF-β家族与肝纤维化的发生、发展密切相关. 目前关于TGF-β3在肝纤维化发生、发展过程中的作用相关报道甚少. 随着对TGF-β在细胞分子水平的进一步研究, 肝纤维化的形成机制将进一步得到阐明, 针对TGF-β的治疗将有助于肝纤维化防治水平的进一步提高.

评论
背景资料

TGF-β家族与肝纤维化的发生、发展密切相关, 本文旨在总结TGF-β1, TGF-β2和TGF-β3在肝纤维化中的不同作用及对策. 目前关于TGF-β3在肝纤维化发生、发展中的作用相关报道甚少, TGF-β3是否具抗肝纤维化的作用以及其作用机制尚待进一步研究.

同行评价

本文选题合理, 综述内容与题目相符, 基本上阐述了TGF-β家族在肝纤维化中的不同作用, 在一定程度上反映了该领域学术界的研究现状, 内容详实, 条理清楚, 依据基本充分.

电编:张敏 编辑:王晓瑜

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