微小RNA-151a-3p及Notch2在结肠癌的表达及临床意义

摘要

背景

据统计, 全球每年约有100万人被诊断为结肠癌, 探究结肠癌的发病机制, 寻找新的诊断指标及治疗方法是其治疗关键. RNA在其发生发展中具有重要调控作用, Notch2表达与结直肠癌密切相关, 抑制其表达可能在肿瘤抑制中发挥作用.

目的

探究微小RNA-151a-3p(miR-151a-3p)及Notch2在结肠癌(colonic cancer, CC)的表达情况及临床意义.

方法

选取2018-01/2020-06我院92例CC患者作为研究对象, 均取术中切除的癌组织与癌旁组织(距癌边缘＞2.0 cm, 且病理结果显示无癌细胞)标本, 检测比较癌组织与癌旁组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量, 分析癌组织中miR-151a-3p与Notch2蛋白表达量的相关性, 并比较不同临床特征(性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移)患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量, 分析miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量与CC临床特征的关系.

结果

癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量均高于癌旁组织(P＜0.001); 癌组织中miR-151a-3p表达量与Notch2蛋白表达量呈正相关(P＜0.001); 随着CC患者肿瘤分期和浸润深度增加、分化程度降低、发生淋巴结转移, 癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量逐渐升高(P＜0.05); 癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量与CC患者肿瘤分期、浸润深度、淋巴结转移呈正相关, 与分化程度呈负相关(P＜0.05).

结论

miR-151a-3p、Notch2蛋白在CC癌组织中表达明显增加, 且二者之间的表达呈正相关关系, 其过表达可参与了结肠癌疾病的发生发展.

关键词: 结肠癌; 微小RNA-151a-3p; Notch2蛋白; 临床特征; 生存分析

核心提要: 微小RNA在结肠癌的发生发展中具有重要调控作用, Notch信号通路对癌症发生、和肿瘤血管生成产生影响, miR-151a-3p、Notch2蛋白在结肠癌组织中表达明显增加, 且二者之间的表达呈正相关关系, 可参与了结肠癌疾病的发生发展.

Clinical significance of expression of microRNA-151a-3p and Notch2 in colon cancer

Zhen-Qian Xu, Si-Yu Zhao

Zhen-Qian Xu, Department of Radiotherapy and Chemotherapy, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, Zhejiang Province, China

Si-Yu Zhao, Department of Medical Oncology, Taizhou Cancer Hospital, Taizhou 317502, Zhejiang Province, China

Corresponding author: Zhen-Qian Xu, Attending Physician, Department of Radiotherapy and Chemotherapy, Taizhou Cancer Hospital, Xinhe Town New Area, Wenling 317502, Zhejiang Province, China. wowengwuzhigu@163.com

Received: February 7, 2022
Revised: March 1, 2022
Accepted: March 21, 2022
Published online: March 28, 2022

Abstract

BACKGROUND

Statistics show that about 1 million people are diagnosed with colon cancer (CC) each year. It is therefore of great significance to explore the pathogenesis of CC, and search new diagnostic indexes and remedial methods. RNA plays an important regulatory role in the occurrence and development of CC. The expression of Notch2 is closely related to the development of colorectal cancer, and inhibition of its expression may play a role in tumor suppression.

AIM

To explore the clinical significance of expression of microRNA-151a-3p (miR-151a-3p) and Notch2 in CC.

METHODS

Ninety-two patients with CC treated at our hospital from January 2018 to June 2020 were selected as the research subjects. All the cancerous tissues and para-cancerous tissues were resected during the operation (> 2.0 cm from the edge of the cancer, and the pathological results showed no cancer cells). The expression of miR-151a-3p and Notch2 protein in cancer tissues and adjacent tissues was detected and compared. The correlation between miR-151a-3p and Notch2 protein expression in cancer tissues was analyzed, and their relationship with clinical characteristics (sex, age, tumor diameter, tumor location, pathological type, tumor stage, depth of invasion, degree of differentiation, and lymph node metastasis) was analyzed. The patients were followed for 3 years, and the association of the expression of miR-151a-3p and Notch2 proteins in cancer tissues of CC patients with prognosis was explored using Kaplan-Meier (KM) survival analysis.

RESULTS

The expression levels of miR-151a-3p and Notch2 proteins in cancer tissues were significantly higher than those in adjacent tissues (P < 0.001). There was a positive correlation between miR-151a-3p and Notch2 protein expression in cancer tissues (P < 0.001). The expression levels of miR-151a-3p and Notch2 proteins increased gradually with the increase of tumor stage and invasion depth, the decrease of tumor differentiation, and the presence of lymph node metastasis in CC patients (P < 0.05). The expression levels of miR-151a-3p and Notch2 proteins in cancer tissues were positively correlated with tumor stage, invasion depth, and lymph node metastasis in CC patients, and negatively correlated with the degree of tumor differentiation (P < 0.05).

CONCLUSION

The expression of miR-151a-3p and Notch2 proteins is significantly increased in CC, and their expression is positively correlated. Overexpression of miR-151a-3p and Notch2 may be involved in the occurrence and development of CC.

Key Words: Colon cancer; microRNA-151a-3p; Notch2 protein; Clinical features

0 引言

结肠癌(colon cancer, CC)是临床常见恶性肿瘤, 近年来我国CC患病率呈逐渐升高趋势, 严重威胁人们生命健康, 加强防治非常重要[1,2]. 临床上越来越多的研究关注分子改变对CC的影响, 有研究指出微小RNA在CC的发生发展中具有重要调控作用[3]. 微小RNA-151a-3p(microRNA-151a, miR-151a)基因定位于染色体8q24.3, 包括miR-151a-3p和miR-151a-5p两条成熟序列[4,5]. 国外有学者于胰腺癌组织中发现微小RNA-151a-3p(microRNA-151a-3p, miR-151a-3p)明显高表达[6]. 国内相关研究在前列腺癌细胞中也发现miR-151a-3p表达发生明显异常[7]. 但miR-151a-3p在CC中的表达情况如何, 目前尚无研究报道. 此外, 研究指出Notch信号通路是一种进化上保守的细胞信号通路, 它对癌症发生、癌症干细胞生物学和肿瘤血管生成产生影响, 其中Notch2表达与结直肠癌密切相关, 抑制Notch2表达可能在肿瘤抑制中发挥作用[8]. 基于此, 本研究尝试探讨miR-151a-3p及Notch2在CC中的表达情况及临床意义. 报告如下.

1 材料和方法

1.1 材料

收集2018-01/2020-06我院92例CC患者作为研究对象, 均取术中切除的癌组织与癌旁组织(距癌边缘＞2.0 cm, 且病理结果显示无癌细胞)标本. 所有患者均经过组织病理学检查确诊为结肠癌. 其中男53例, 女39例; 年龄47-78岁, 平均(58.79±5.89)岁. 收集所有患者临床病理参数, 肿瘤直径: ≤5 cm 37例, ＞5 cm 55例; 肿瘤部位: 左半结肠49例, 右半结肠43例; 病理类型: 腺癌62例, 其他30例; 肿瘤分期: Ⅰ-Ⅱ期40例, Ⅲ-Ⅳ期52例; 浸润深度: T1-T2 43例, T3-T4 49例; 分化程度: 中高分化51例, 低分化41例; 52例有淋巴结转移. 所有患者均参照《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[9]中相关标准诊断为CC, 并经术后病理组织学诊断确诊, 均为首次确诊, 且术前均未接受放、化疗等抗肿瘤治疗. 本研究获得本院医院伦理委员会批准开展, 且在获取标本前均患者均知情同意并签署同意书. 手术外科切除过程必须在30 min内收集相对应的标本, 并迅速置于液氮冻存备用.

1.2 方法

RNA提取试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司; 反转录试剂盒与实时荧光定量PCR试剂盒购自美国Thermo scientific公司; BX51光学显微镜购自于日本奥林巴斯公司; ABI 7500型荧光定量PCR仪购自美国ABI公司; miR-151a-3p引物购自上海生工生物工程技术服务有限公司; 内参U6购自美国Invitrogen; Notch2一抗、二抗均购自德国CST公司.

1.3 实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测组织标本中miR-151a-3p的表达

采用组织研磨法提取组织中总RNA, 在无酶的操作条件下加入焦炭酸二乙酯, 测量RNA浓度后, 逆转录合成cDNA, 然后采用荧光定量PCR试剂盒, 按照说明书要求进行qRT-PCR. 反应体系: 总RNA 2 μL, 2×One Step RT-PCR BufferⅢ 12.5 μL, TaKaRa Ex Taq HS(5 U/μL)0.5 μL, Prime Script RT enzyme MixⅡ0.5 μL, 上下游引物各0.5 μL. miR-151a-3p上游引物5'-AGGAGCTCACAGTCTAGTATGTCT-3', 下游引物5'-CTACTGGCCTGGAGGGTTTGG-3'. 反应条件: 反转录反应, 42 ℃, 5min、95 ℃ 10 s, 95 ℃5 s, 60 ℃ 30 s, 40个循环. 以U6为内参检测, 应用公式2^-ΔΔct计算miR-151a-3p相对表达水平.

1.4 Western blot法检测组织标本中Notch2蛋白的表达

组织标本中加入细胞裂解液, 提取总蛋白, 采用BCA法检测蛋白浓度, 将50 μg蛋白在SDS-PAGE凝胶上电泳并分离, 将分离后的蛋白分子转至PVDF膜上, 于低速摇床上用含脱脂奶粉的TBST溶液室温封闭2 h. 加入Notch2一抗(1:1000), 4 ℃过夜孵育. 加入Notch2二抗(1:3000)孵育2 h. 用ECL发光液在显影仪中进行目的蛋白显影并保存图片. 分析条带灰度, 以目的条带灰度值/内参条带灰度值表示Notch2蛋白相对表达量.

统计学处理 数据处理采用SPSS 22.0软件, 计数资料以例数描述, 采用χ²检验. 计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验, 均确认具备方差齐性且服从正态分布, 以mean±SD描述, 采用独立样本t检验. 癌组织中miR-151a-3p与Notch2蛋白表达量的相关性采用Pearson相关性分析. miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量与CC临床病理特征的关系用χ²检验. P＜0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 癌组织、癌旁组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量比较

癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量均显著高于癌旁组织, 差异具有统计学意义(P＜0.001), 见表1. Notch2蛋白电泳图, 见图1.

表1 癌组织、癌旁组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量比较(mean±SD).

组别	n	miR-151a-3p	Notch2 蛋白
癌组织	92	1.93±0.32	0.97±0.14
癌旁组织	92	0.95±0.15	0.47±0.12
t		26.597	26.009
P		＜0.001	＜0.001

图1 Notch2蛋白电泳图. A: 癌组织中Notch2蛋白表达情况; B: 癌旁组织中Notch2蛋白表达情况.

2.2 癌组织中miR-151a-3p与Notch2蛋白表达量的相关性

经Pearson相关性分析显示, CC癌组织中miR-151a-3p表达量与Notch2蛋白表达量间存在正相关关系(r = 0.592, P＜0.05), 见图2.

图2 miR-151a-3p与Notch2蛋白表达量的相关性.

2.3 患者临床特征与癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量的关系

不同性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位、病理类型CC患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量比较, 差异无统计学意义; 肿瘤分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移不同CC患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量比较, 差异有统计学意义(P＜0.05), 见表2. 经Spearman相关性分析显示, CC患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量与肿瘤分期(r = 0.752、0.539)、浸润深度(r = 0.592、0.391)、淋巴结转移(r = 0.791、0.563)间存在正相关关系, 与分化程度(r = -0.680、-0.463)间存在负相关关系(P均＜0.05).

表2 不同临床特征患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量比较(mean±SD).

临床特征	n	miR-151a-3p	t	P	Notch2蛋白	t	P
性别			0.710	0.479		0.458	0.648
男	53	1.95±0.35			3.04±0.43
女	39	1.90±0.31			3.00±0.39
年龄			0.450	0.654		0.685	0.495
<60 岁	50	1.91±0.30			2.98±0.40
≥60 岁	42	1.94±0.34			3.04±0.44
肿瘤大小			1.116	0.268		1.111	0.270
≤5 cm	37	1.88±0.30			2.97±0.38
＞5 cm	55	1.96±0.36			3.07±0.45
肿瘤位置			0.298	0.766		0.240	0.811
左半结肠	49	1.92±0.33			3.00±0.39
右半结肠	43	1.94±0.31			3.02±0.41
病理类型			0.701	0.485		0.491	0.624
腺癌	62	1.96±0.33			3.05±0.43
其他	30	1.91±0.30			2.98±0.38
肿瘤分期			8.131	＜0.001		4.243	＜0.001
Ⅰ-Ⅱ期	40	1.62±0.26			2.83±0.35
Ⅲ-Ⅳ期	52	2.19±0.38			3.19±0.44
浸润深度			4.841	＜0.001		2.584	0.011
T1-T2	43	1.71±0.30			2.90±0.38
T3-T4	49	2.03±0.33			3.12±0.43
分化情况			7.427	＜0.001		3.518	0.001
中高分化	51	1.65±0.28			2.86±0.37
低分化	41	2.13±0.34			3.15±0.42
淋巴结转移			8.542	＜0.001		4.646	＜0.001
是	52	2.20±0.37			3.21±0.42
否	40	1.60±0.28			2.82±0.37

3 讨论

CC是一种发病机制非常复杂的恶性肿瘤, 已知有多种致瘤途径均可导致CC的发生发展[10,11]. 肿瘤细胞的侵袭和迁移等恶性生物学行为是CC致死的主要原因, 但其机制仍未明确, 而从分子水平研究CC恶性生物学行为的影响因素意义深远[12].

微小RNA是一类长21-25个核苷酸的内源性单链非编码小分子RNA, 其表达变化不仅能调节基因沉默和癌症恶化过程, 同时能影响细胞功能, 如恶性转化、血管生成、细胞生长、炎症反应等[13]. 其中miR-151a-3p是一种多功能微小RNA, 能调控骨质疏松[14]、狼疮性肾炎[15]的发生发展, 且与急性脑梗死患者的炎性因子联系紧密[16]. Liu等[17]开展的一项体外细胞实验研究发现, miR-151a-3p对鼻咽癌细胞增殖、迁移和侵袭具有促进作用, 下调其蛋白表达可抑制肿瘤进展. 汤杰等[18]研究也证实, 在胰腺癌细胞中过表达的miR-151a-3p能促进胰腺癌细胞增殖、迁移及侵袭, 且能抑制细胞凋亡. 推测miR-151a-3p可能是一种促癌基因, 但目前miR-151a-3p在结肠癌的表达及其作用尚未见报道. 本研究在CC癌组织中同样发现miR-151a-3p表达量显著升高, 提示miR-151a-3p表达水平升高可能促进CC的发生. 但其具体作用机制尚未明确.

文献报道显示, Notch信号通路被认为在多种癌症中发挥作用, 是调节正常肠黏膜的细胞谱系分化的必要条件, Notch受体中Notch2具有促进肿瘤细胞增殖的作用, 且能降低肿瘤细胞对化疗的敏感性[19]. 目前, Notch2在CC发生发展中的机制逐渐被发现, Lin等[20]报道指出, Notch2抑制了GATA3介导的结直肠癌细胞中IL-4的分泌, 并最终抑制了M2样TAM极化. 王艳良等[21]研究发现, 通过抑制Notch2表达, 可降低CC SW480细胞增殖、迁移和侵袭能力. 上述研究均表明Notch2可能是结肠癌发生发展的重要因子. 本研究结果显示, CC患者癌组织中Notch2蛋白表达量显著高于癌旁组织, 说明Notch2蛋白表达可能促进CC的发生. 此外, 本研究通过相关性分析, 发现CC患者癌组织中miR-151a-3p表达量与Notch2蛋白表达量间存在正相关关系, 提示miR-151a-3p可能通过正向调控Notch2蛋白参与CC的发生过程.

为进一步探究miR-151a-3p、Notch2在CC进展中的作用机制, 本研究对比分析了不同临床特征CC患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量, 结果显示, CC患者肿瘤分期、浸润深度、淋巴结转移与癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量呈正相关, 分化程度与癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量呈负相关, 提示miR-151a-3p、Notch2表达增高可能是结肠癌组织发生转移和浸润的重要因子. 因此, 我们推测通过抑制miR-151a-3p、Notch2的表达可对CC恶性生物学行为进行抑制, 将来可能成为CC防治的新途径. 但由于本研究属于初步研究, 未进行相关的细胞学研究观察, 在下一步的研究中我们将开展相关研究进行探讨.

4 结论

综上可知, CC癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白的表达升高, 且二者在CC癌组织中的表达量呈正相关, miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量的升高可能与结肠癌的发生发展有一定的关系, 可为CC的发病机制及临床诊断提供参考依据. 但本研究属于单中心研究, 存在样本量较少的不足, 研究结果可能存在一定误差, 仍需通过大样本研究进一步验证.

文章亮点

实验背景

据统计, 全球每年约有100万人被诊断为结肠癌, 探究结肠癌的发病机制, 寻找新的诊断指标及治疗方法是其治疗关键. RNA在其发生发展中具有重要调控作用, Notch2表达与结直肠癌密切相关, 抑制其表达可能在肿瘤抑制中发挥作用.

实验动机

本研究尝试探讨miR-151a-3p及Notch2在结肠癌中的表达情况及临床意义, 为探讨结肠癌发病机制提供参考依据.

实验目标

本研究探究微小RNA-151a-3p及Notch2在结肠癌的表达情况及临床意义, 找出RNA-151a-3p及Notch2与结肠癌发生发展的关系.

实验方法

选取2018-01/2020-06我院92例结肠癌患者作为研究对象, 均取术中切除的癌组织与癌旁组织(距癌边缘＞2.0 cm, 且病理结果显示无癌细胞)标本, 检测比较癌组织与癌旁组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量, 分析癌组织中miR-151a-3p与Notch2蛋白表达量的相关性, 并比较不同临床特征(性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移)患者癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量, 分析miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量与结肠癌临床特征的关系.

实验结果

结肠癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量均高于癌旁组织(P＜0.001); 癌组织中miR-151a-3p表达量与Notch2蛋白表达量呈正相关(P＜0.001); 随着结肠癌患者肿瘤分期和浸润深度增加、分化程度降低、发生淋巴结转移, 癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量逐渐升高(P＜0.05); 癌组织中miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量与结肠癌患者肿瘤分期、浸润深度、淋巴结转移呈正相关, 与分化程度呈负相关(P＜0.05).

实验结论

miR-151a-3p、Notch2蛋白在结肠癌癌组织中表达明显增加, 且二者之间的表达呈正相关关系, 其过表达可参与了结肠癌疾病的发生发展.

展望前景

miR-151a-3p、Notch2在结肠癌癌组织中的表达量呈正相关, miR-151a-3p、Notch2蛋白表达量的升高可能与结肠癌的发生发展有一定的关系, 可为结肠癌的发病机制及临床诊断提供参考依据, 但本研究属于单中心研究, 存在样本量较少的不足, 研究结果可能存在一定误差, 仍需通过大样本研究进一步验证.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B, B

C级 (良好): 0

D级 (一般): D

E级 (差): 0

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

参考文献

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