胰腺癌细胞外吉西他滨耐药机制的研究进展

表1 PDAC细胞外GEM耐药的潜在靶点和机制

潜在靶点	耐药机制	临床试验	文献
Hypoxia/HIF-1α	诱导EMT; 增加Glycolysis, 提高dCTP水平; 活化Akt/Notch1通路, 诱导CSCs表型	NCT01746979	[11-15]
CA9/Acidosis	增加Glycolysis, 改变细胞内、外PH; 诱导EMT		[17,18]
MT1-MMP/HMGA2/HATs	基质物理屏障; 增加H3K9、H3K27乙酰化, 修复受损DNA		[8,21-24]
TIMP1	活化PI3K/Akt促生存通路		[25]
HA/CD44	增加IFP; 上调MDR1表达; 诱导EMT	NCT01839487; NCT02715804; HALO109-301	[27-35]
TG2/LN/FAK	基质物理屏障; 活化PI3K/Akt、NF-κB促生存通路		[39-41]
FN/ERK	基质物理屏障; 活化ERK通路, 抑制Apoptosis		[43]
CTGF/XIAP	抑制Caspase-3/7/9介导的凋亡小体形成	NCT02210559	[45-47]
TGF-β/CYR61/VAV1	TGF-β/ALK5/Smad2/3通路活化, 下调 hENT1、hCNT3表达; 诱导EMT		[48-51]
HAb18G/EGFR/STAT3	活化EGFR/STAT3促生存通路	CONKO005; ISRCTN96397434; NCT00471146	[53-59]
IGF-1R	活化PI3K/Akt/mTOR、MEK/ERK促生存通路	NCT00769483; NCT01231347	[61-64]
PDGFR	增加IFP; 活化PI3K/Akt、mTOR、NF-κB、ERK、MAPK、Notch通路诱导EMT	BAYPAN	[65-69]
CXCL12/CXCR4	活化FAK、ERK、Akt促生存通路, 上调Survivin的表达		[72-74]
Hes1/Notch	基质物理屏障; 活化Notch通路, 诱导 EMT和CSCs表型		[77-79]
HGF/c-Met	活化PI3K/Akt/mTOR促生存通路	NCT00874042	[80-82]
Periostin	抑制Apoptosis		[83]
dC	细胞内dCK竞争作用		[84]
α-SMA-CAFs	增加Hypoxia; 诱导EMT和CSCs表型; 基质物理屏障		[86,87]
FAP-CAFs	重塑ECM, 基质物理屏障		[89,90]
SHH	活化HH促生存通路	NCT01064622; NCT01088815	[91-94]
IL-6	活化促炎症通路		[95,96]
Exosome	激活Snail, 诱导EMT		[98,99]
CSCs/ncRNA	诱导EMT; 抑制Apoptosis; 活化PI3K/Akt/mTOR促生存通路		[101-103]
TAMs/STAT3	活化STAT3, 诱导 CSCs表型; 抑制Apoptosis; 上调CDA表达; M2型极化		[105-112]
GM-CSF	活化MAPK、NF-κB促生存通路, 促MDSCs的分化	ISRCTN4382138	[120,122]
PD-1/L1, CTLA-4	抑制CTLs毒性作用		[126,127]
HEATR1/Nrf2	负性调控Akt促生存通路, 活化效应CTLs; 负性调控下游抗氧化和细胞保护基因转录		[128,129]
ADP-P2Y12	上调Slug、ZEB1的表达,诱导EMT; 下调hENT1、 CDA的表达; 活化EGFR通路	NCT02404363	[133-135]

Hypoxia: 低氧; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α; EMT: 上皮-间充质转化; Glycolysis:糖酵解; dCTP: 三磷酸脱氧胞苷; CSCs: 肿瘤干细胞; CA9:碳酸酐酶-9; Acidosis:酸中毒; MT1-MMP: 膜型1-基质金属蛋白酶; HMGA2: 高迁移率族蛋白A2; HATs: 组蛋白乙酰转移酶; TIMP1: 基质金属蛋白酶1组织抑制剂; HA: 透明质酸; IFP: 间质液压力; MDR1: 多药耐药蛋白1; TG2: 组织转谷氨酰胺酶2; LN: 层粘连蛋白; FAK: 局灶性粘附激酶; FN: 纤连蛋白; ERK: 细胞外信号调节激酶; Apoptosis: 细胞凋亡; CTGF: 结缔组织生长因子; XIAP: 细胞凋亡抑制蛋白; TGF-β: 转化生长因子-β; CYR61: 富半胱氨酸蛋白61; VAV1: VAV1基因; hENT1: 平衡核苷转运体1; hCNT3: 浓缩核苷转运体3; HAb18G: 即CD147,一类免疫球蛋白超家族黏附分子; EGFR: 表皮生长因子受体; STAT3: 信号传导与转录激活因子3; IGF-1R: 胰岛素样生长因子-1受体; PDGFR: 血小板衍生生长因子受体; CXCL12: 趋化因子配体12; CXCR4: 趋化因子受体4; Hes1: Notch信号通路组成蛋白; HGF: 肝细胞生长因子; c-Met: 一类受体酪氨酸激酶; Periostin: 骨膜蛋白; dC: 脱氧胞苷; dCK: 脱氧胞苷激酶; α-SMA: α-平滑肌肌动蛋白; CAFs: 肿瘤相关成纤维细胞; FAP: 成纤维细胞活化蛋白; ECM: 细胞外基质; HH: Hedgehog通路; SHH: Hedgehog通路配体之一; IL-6: 白细胞介素-6; Exosome: 外泌体; ncRNA: 非编码RNA; TAMs: 肿瘤相关巨噬细胞; CDA: 胞苷脱氨酶; GM-CSF: 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子; MDSCs: 骨髓来源抑制细胞; PD-1/L1: 程序性细胞死亡蛋白-1/配体; CTLA-4: 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4; CTLs: 细胞毒性T淋巴细胞; HEATR1: HEAT重复序列的蛋白1; Nrf2: 核因子E2相关因子2; ADP: 二磷酸腺苷; P2Y12: 一类以ADP为配体的G蛋白偶联受体.