修回日期: 2017-06-21
接受日期: 2017-06-27
在线出版日期: 2017-10-18
Dickkopf-1(DKK1)是Wnt信号通路的一种拮抗剂, 他在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用. 多项研究表明, DKK1在不同肿瘤中组织学和血清学的表达水平不同, 说明其对于不同肿瘤发生、发展的作用机制也不完全相同. 近年来有较多DKK1与消化系肿瘤的相关研究报道, 我们通过学习相关文献, 发现DKK1在消化系不同肿瘤中的表现也不一致.
核心提要: 近年来Dickkopf-1的相关研究报道越来越多, 而其在肿瘤中的作用也引起了国内外众多学者的重视, 其中在消化系肿瘤方面国内尚缺少述评类文章.
引文著录: 马超, 芦永福. Dickkopf-1在消化系肿瘤中的研究现状与进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(29): 2615-2620
Revised: June 21, 2017
Accepted: June 27, 2017
Published online: October 18, 2017
As an endogenous inhibitor of the Wnt signaling pathway, Dickkopf-1 (DKK1) plays an important role in the occurrence and development of tumors. However, the role of DKK1 in different tumor types is different, as it is lowly expressed in some tumor types, but over-expressed in others. In recent years, there have been many studies on the role of DKK1 in gastrointestinal tumors. In this paper, we review the latest progress in the understanding of the role of DKK1 in gastrointestinal tumors.
- Citation: Ma C, Lu YF. Role of Dickkopf-1 in gastrointestinal tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(29): 2615-2620
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i29/2615.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i29.2615
Wnt通路即Wnt/β-catenin信号传导通路, 是一组在细胞生长与发育过程中起基础作用的信号传导通路[1]. 当Wnt通路异常激活时, 导致细胞核中调控因子β-catenin升高, 参与遗传信息转录并引发多种肿瘤[2], 且能促进肿瘤细胞迁移和异型性增加, 诱导肿瘤血管生成等[3]. 这种异常激活多是由于通路中负调控因子的突变并失去其调控功能、激动因子的异常激活以及通路自身的功能亢进导致. 例如: 家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)中APC基因的失活突变以及结肠癌中的抗降解β-catenin蛋白增加[4]. 而其中Wnt通路拮抗剂的下调或者失活是引起Wnt通路激活的一项重要原因. 目前已知的Wnt通路的拮抗剂有7种, 分泌型卷曲相关蛋白[5]、Cerberus[6]、Crescent(frizzled相关蛋白2-frzb2)[7]、Wnt抑制因子-1[8]、Wise(SOSTDC1)[9]、NDK1[10]及Dickkopf蛋白家族(DKKs)[11], 本文旨在阐述DKK家族中DKK1的生物学特性及其在消化系肿瘤中的作用.
DKK基因家族是最先是由Glinka等[12]于1998年在研究非洲爪蟾蜍(Xenopus)诱导头部形成的影响因子是发现并命名的. DKK基因家族包括5种: DKK1、DKK2、DKK3、DKK4和DKKL1(Dickkopf-like protein 1或称为Soggy)[13]. 其中DKK1是目前国内外的主要研究方向. 1999年Fedi等[14]首次成功克隆出了人类DKK1基因, 并在人类胎儿的肺、肝、肾组织中检测到DKK1的高表达. DKK1基因定位于10q11.2上, 并能翻译成含有266个氨基酸的蛋白质. 此蛋白质含有6个二级结构, 分别是2个α-螺旋和4个β-折叠. 他一共包含2个高度保守的富含半胱氨酸结构域(CRD-1和CRD-2), 二者通过一个长度可以调节的区域相连接[14]. DKK1是一种分泌蛋白, 当前认为是经典Wnt信号通路的抑制剂, 在细胞增殖、分化、凋亡和迁移上均起着重要的作用[15]. DKK1一方面通过结合Wnt受体LRP5和LRP6以及跨膜受体Kremon1和Kremon2, 并通过复合物内吞使细胞膜上的LRP5和LRP6减少, 从而抑制Wnt信号通路[16]. 另一方面DKK1可直接结合LRP6并抑制Wnt诱导产生的Frizzled-LRP6复合物形成, 从而抑制Wnt信号通路, 而Kremon蛋白只起到很小的作用[17].
DKK1通过抑制Wnt通路激活从而抑制肿瘤的发生, 但如DKK1甲基化后可使组织中DKK1表达下调, 以致激活Wnt通路, 引起肿瘤发生, 例如: 白血病[18]、肾细胞癌[19]. 而另外有相当一部分研究正好与之相反, 例如: 多发性骨髓瘤[20]、黑色素瘤[21]、非小细胞肺癌[22]中, 其血清DKK1水平明显升高. 这就说明DKK1在不同肿瘤中发挥着不同作用. 而更有趣的是, Xu等[23]的一项研究显示, DKK1在激素耐药的乳腺癌细胞中升高, 而在激素敏感细胞中则降低. 对于DKK1在各系统肿瘤中的不同表现, 有待于更深入的研究.
目前DKK1在食管癌方面的研究主要集中在食管鳞癌上, 李书军等[24]研究显示: 在手术切除的138例食管鳞癌患者中DKK1在多数食管癌组织中高表达(83.34%), 且在食管癌组织中的表达明显高于配对的正常食管组织, 而进一步在食管癌EC9706细胞中过表达DKK1后, 发现其能促进EC9706细胞由G0/G1期向S期转变, 同时能够增加细胞的侵袭能力. 同样Li等[25]也认为在EC9706细胞中过表达DKK1可导致其侵袭能力增加. Yamabuki等[26]检测81例食管鳞癌患者血清DKK1浓度为38.8 U/mL±34.6 U/mL显著高于207例健康对照组的6.1 U/mL±5.0 U/mL. 在受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)中, 当采取截距为14.7 U/mL时, 其诊断的敏感性为68.2%, 特异性为95.2%. Peng等[27]的研究指出, 联合检测血清DKK1和DKK1抗体浓度对早期食管鳞癌诊断也有重要意义, ROC曲线下面积 = 0.780, 95%CI: 0.699-0.862, 其敏感度为50.0%, 特异度为90.7%. 另有研究[28]显示, DKK1蛋白在肿瘤TNM分期Ⅰ+Ⅱ期组的阳性表达率为57.6%(19/33), Ⅲ+Ⅳ期组为94.1%(16/17), 两组差异具有统计学意义(χ2 = 7.134, P = 0.008). 吴红波等[29]通过随访发现, DKK1表达阳性组与阴性组3年生存率(分别为37.1%和53.3%)、5年生存率(分别为14.3%和46.7%)差异均有统计学意义(P = 0.008、P<0.001). 由此可见血清DKK1水平测定对食管鳞癌的诊断有较高的临床应用价值.
目前国内外对于DKK1与胃癌的关系有严重的分歧, 其中Gomceli等[30]通过对60例胃癌患者和69例健康志愿者的血清DKK1检测, 他们发现胃癌组血清DKK1水平显著高于对照组(P<0.001). Lee等[31]对153例胃癌组和173例健康对照组进行研究, 分别检测其血清DKK1的浓度, 也得出相似结论, 同时据此绘制ROC曲线, 选取截距31.9 pg/mL时, DKK1诊断的敏感性为87.6%, 特异性为87.9%. 用免疫组织化学法检测胃癌组织中DKK1的表达, 结果显示胃癌组织中DKK1的表达与其血清浓度明显呈正相关. 而通过随访受试者预后, 研究显示一旦DKK1浓度达到或超过60.0 pg/mL时, 则其生存期明显缩短. 但另一方面, 张得春等[32]收集慢性胃溃疡手术切除病例43例(巨大溃疡16例, 普通溃疡27例), 以及胃癌胃切除术病例38例, 分别检测其术前DKK1浓度, 并得出巨大溃疡与胃癌患者的血清DKK-1水平均下降的结论, 且胃癌患者血清DKK-1蛋白水平与TNM分期呈负相关. 李春辉等[33]研究指出DKK-1在胃癌组织中的表达明显低于胃正常组织(P<0.05), 且在低分化胃癌中表达明显低于中、高分化胃癌(P<0.05). 国外Maehata等[34]检测胃癌组织中DKK1 m-RNA的表达, 其中18/60(30.0%)为阴性或弱染色, 15/60(25.0%)为强染色, 二者占比相近, 无明显差异性, 因此认为DKK1在胃癌检测不具有临床意义. 故DKK1与胃癌的关系有待于进一步深入研究.
大部分研究显示DKK1血清浓度或组织学表达与结、直肠癌呈反比, 如: Aguilera等[35]应用PCR法检测结肠癌和正常组织中DKK1的m-RNA的含量, 指出DKK1在结肠癌组织中低表达或者缺失, 说明其在结肠癌发病中起到类似抑癌因子的作用. 该研究进一步指出, DKK1基因启动子甲基化可引起组织中DKK1的表达沉默, 从而使Wnt通路抑制作用减弱, 引起结肠癌发生. 我国齐丽莎等[36]对217例结肠癌组织标本双重染色后, 观察其血管生成拟态(vasculogenic mimicry, VM), 结果显示, 人结肠癌组织中DKK1表达与VM呈负相关. 而进一步通过DKK1过表达的质粒转染结肠癌HCT116细胞后, 可明显降低VM的形成. Kemik等[37]研究也认为, 血清DKK1浓度在分化差、浸润深度(T3期和T4期)、存在淋巴结转移和TNM分期(Ⅲ期和Ⅳ期)明显降低, 而在分化良好、浸润深度(T1期和T2期), 无淋巴结转移及TNM分期(Ⅰ期和Ⅱ期)则偏高(P<0.05, n = 150). 但是2011年土耳其Soydinc等[38]通过对135例结肠癌、160例直肠癌以及90例健康对照组的血清DKK1检测, 得出结肠癌和直肠癌组与健康对照组的血清DKK1水平无统计学意义(P = 0.363). 故DKK1与结直肠癌的关系也有待于进一步研究.
Liang等[39]研究指出, DKK1与DKK3在肝癌组织中高表达, 并认为他们的异常甲基化与肝癌发生有关. Tung等[40]研究发现进展期肝癌组的DKK1组织表达水平显著高于早期肝癌组, 而早期肝癌组的DKK1水平又显著高于慢性乙型肝炎组. 为了验证血清DKK-1对肝癌的诊断价值, 2008年大规模多中心临床试验正式启动, Shen等[41]对831份血清标本的DKK-1含量进行了检测(ELISA法), 其标本分成: 肝细胞癌组、慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染组、肝硬化和健康对照组4组. 结果表明, DKK-1在肝癌患者血清中的浓度明显高于在慢性HBV感染、肝硬化患者血清中的浓度(P<0.0001), 并且DKK-1对早期的肝癌和<2 cm的小肝癌的诊断优于AFP, 对于AFP阴性的患者, DKK-1对该人群的肝癌诊断的敏感性为70.4%, 特异性高达90%. 但2016年Jang等[42]研究指出AFP仍是最好的血清学诊断指标, 但是如果联合DKK1可提高对肝癌诊断的敏感性和特异性. 以上均说明DKK1在肝癌诊断中有较高的应用价值. 史若愚[43]对于DKK1与肝内胆管细胞癌的关系也进行了相关研究, 他通过检测138例肝内胆管癌DKK1组织学表达水平及血清学浓度, 并进一步分析两者临床病理特征及预后的关系. 得出结论: 肝内胆管癌组组织学表达水平及血清学浓度显著高于对照组, DKK1阳性组的术后3、5年生存率明显低于DKK1阴性组(P<0.05), 多因素生存分析显示DKK1表达是患者总体生存率和无瘤生存率的独立预后因子. 以上说明DKK1对肝内胆管癌的诊断及预后判断可能有一定的临床价值.
胰腺作为一个重要的消化器官, 近年来有关DKK1与胰腺癌关系的研究报道也逐渐增加. Takahashi等[44]研究指出, 在手术切除后的胰腺癌组织标本中DKK1高表达, 体外实验显示在胰腺癌细胞株SUIT-2和S2-CP8中均敲处DKK1基因后, SUIT-2细胞的侵袭能力下降, 而S2-CP8细胞的增长速率及侵袭能力均下降, 并由此得出DKK1可能参与了胰腺癌的浸润生长. Sato等[45]检测179例胰腺癌患者血清DKK1浓度为23.8 U/mL±24.2 U/mL, 而207例健康对照组的血清DKK1浓度为6.1 U/mL±5.0 U/mL, 二者差别具有统计学意义. 我国学者Han等[46]通过对140例胰腺癌组、92例对照组(包括48例健康体检者、18例胰腺良性肿瘤和26例慢性胰腺炎)分别检测血清DKK1及CA-199浓度, 研究指出DKK1血清浓度随着肿瘤进展而增加, Ⅲ/Ⅳ期显著高于Ⅰ/Ⅱ期, 且对于诊断胰腺癌, DKK1明显优于CA-199, ROC曲线下面积0.919/0.853. 尤其在早期胰腺癌与慢性胰腺炎的鉴别上, DKK1更具优势. 以1560 pg/mL为界值, 以下为低水平组, 以上为高水平组, 2年随访, 其总生存率的比较上, DKK1低水平组要优于高水平组(33.3% vs 24.4%). 所以DKK1作为胰腺癌诊断的潜在标志物有待于更深一步的研究.
DKK1作为一个重要的分泌糖蛋白, 他通过Wnt信号通路广泛参与细胞生长、发育过程[47], 已有较多研究显示他是骨形成的负调节因子[48,49], 因此对伴有骨转移肿瘤的病情评估及预后方面, 均有一定的临床意义. Doll等[50]的研究支持上述观点, 报告指出DKK1血清浓度与前列腺癌骨转移的严重程度及预后密切相关. 目前DKK1在多种肿瘤中均有研究报道, 比如: 肺癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病及多发性骨髓瘤等[51], 而其血清DKK1浓度或组织学表达多不一致, 可能与肿瘤的组织学来源不同, 或者DKK1作为一种分泌型糖蛋白, 可能在二次修饰时变异, 从而会影响其活动[51]. 然而, 其在不同肿瘤中发病机制仍然不明确. 随着对DKK1的深入研究, 血清DKK1作为一种生物学标志, 很有可能在肿瘤诊断、疗效判断以及预后等方面发挥重要作用, 为相关肿瘤的诊断及治疗开辟新的思路.
Wnt/β-catenin信号通路在细胞生长与发育过程中起基础作用, 当其异常激活时, 可导致多种肿瘤发生、发展与迁移. Dickkopf-1(DKK1)被认为是Wnt信号通路的抑制剂, 但在临床工作中, 不同肿瘤DKK1组织及血清水平并不一致, 说明其不同肿瘤中可能发挥不同作用.
DKK1作为是Wnt信号通路的抑制剂, 但不同肿瘤DKK1组织及血清水平并不一致, 其在肿瘤发生、发展中的作用机制目前仍不明确, 而其是对不同肿瘤的诊断价值仍有待于进一步研究.
文章"Dickkopf1: A tumor suppressor or metastasis promoter?"不仅详细介绍了DKK1在不同肿瘤中的表现, 更进一步指出了DKK1在不同肿瘤中的表现可能与体内微环境有关. Maehata等详细分析了DKK1基因甲基化与消化系肿瘤之间的关系.
目前国内外有较多DKK1与消化系肿瘤关系的文章, 但国内还缺乏此评述类文章.
本文总结阐述了DKK1与不同消化系肿瘤的关系, 对进一步研究有一定的基础辅助作用.
Dickkopf-1(DKK1): 是一种分泌蛋白, 其与Wnt受体LRP5/6及另一类穿膜蛋白Kremen1/2结合, 形成三聚体, 诱导快速的细胞内吞, 减少细胞膜上的LRP5/6, 由此阻断了Wnt信号向胞内的传递, 从而对细胞的生长、发育起调控作用.
罗和生, 教授, 武汉大学人民医院消化内科
本文详细记述了DKK1在不同消化系肿瘤中的研究成果, 并对他们进行了归纳和总结, 对以后的研究工作有积极的临床意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 青海省
同行评议报告分类
A级 (优秀): 0
B级 (非常好): 0
C级 (良好): C
D级 (一般): 0
E级 (差): 0
编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
| 1. | Taipale J, Beachy PA. The Hedgehog and Wnt signalling pathways in cancer. Nature. 2001;411:349-354. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Polakis P. The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007;17:45-51. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Segditsas S, Tomlinson I. Colorectal cancer and genetic alterations in the Wnt pathway. Oncogene. 2006;25:7531-7537. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Kawano Y, Kypta R. Secreted antagonists of the Wnt signalling pathway. J Cell Sci. 2003;116:2627-2634. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Piccolo S, Agius E, Leyns L, Bhattacharyya S, Grunz H, Bouwmeester T, De Robertis EM. The head inducer Cerberus is a multifunctional antagonist of Nodal, BMP and Wnt signals. Nature. 1999;397:707-710. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Pera EM, De Robertis EM. A direct screen for secreted proteins in Xenopus embryos identifies distinct activities for the Wnt antagonists Crescent and Frzb-1. Mech Dev. 2000;96:183-195. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Hsieh JC, Kodjabachian L, Rebbert ML, Rattner A, Smallwood PM, Samos CH, Nusse R, Dawid IB, Nathans J. A new secreted protein that binds to Wnt proteins and inhibits their activities. Nature. 1999;398:431-436. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Itasaki N, Jones CM, Mercurio S, Rowe A, Domingos PM, Smith JC, Krumlauf R. Wise, a context-dependent activator and inhibitor of Wnt signalling. Development. 2003;130:4295-4305. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Wharton KA, Zimmermann G, Rousset R, Scott MP. Vertebrate proteins related to Drosophila Naked Cuticle bind Dishevelled and antagonize Wnt signaling. Dev Biol. 2001;234:93-106. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Gregory CA, Singh H, Perry AS, Prockop DJ. The Wnt signaling inhibitor dickkopf-1 is required for reentry into the cell cycle of human adult stem cells from bone marrow. J Biol Chem. 2003;278:28067-28078. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Glinka A, Wu W, Delius H, Monaghan AP, Blumenstock C, Niehrs C. Dickkopf-1 is a member of a new family of secreted proteins and functions in head induction. Nature. 1998;391:357-362. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Niehrs C. Function and biological roles of the Dickkopf family of Wnt modulators. Oncogene. 2006;25:7469-7481. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Fedi P, Bafico A, Nieto Soria A, Burgess WH, Miki T, Bottaro DP, Kraus MH, Aaronson SA. Isolation and biochemical characterization of the human Dkk-1 homologue, a novel inhibitor of mammalian Wnt signaling. J Biol Chem. 1999;274:19465-19472. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Niida A, Hiroko T, Kasai M, Furukawa Y, Nakamura Y, Suzuki Y, Sugano S, Akiyama T. DKK1, a negative regulator of Wnt signaling, is a target of the beta-catenin/TCF pathway. Oncogene. 2004;23:8520-8526. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Bafico A, Liu G, Yaniv A, Gazit A, Aaronson SA. Novel mechanism of Wnt signalling inhibition mediated by Dickkopf-1 interaction with LRP6/Arrow. Nat Cell Biol. 2001;3:683-686. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Ellwanger K, Saito H, Clément-Lacroix P, Maltry N, Niedermeyer J, Lee WK, Baron R, Rawadi G, Westphal H, Niehrs C. Targeted disruption of the Wnt regulator Kremen induces limb defects and high bone density. Mol Cell Biol. 2008;28:4875-4882. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Liu FZ, Wang JS, Zhu HQ. Research Progress on DKK1 Gene in Leukemia. Zhongguo Shiyan Xueyexue Zazhi. 2015;23:1190-1193. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Hirata H, Hinoda Y, Nakajima K, Kawamoto K, Kikuno N, Ueno K, Yamamura S, Zaman MS, Khatri G, Chen Y. Wnt antagonist DKK1 acts as a tumor suppressor gene that induces apoptosis and inhibits proliferation in human renal cell carcinoma. Int J Cancer. 2011;128:1793-1803. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Feng X, Deng S, An G, Qin X, Sui W, Zou D, Qiu L, Xu Y. Detection of serum DKK1 in multiple myeloma and myeloma bone disease. Zhonghua Xueyexue Zazhi. 2015;36:682-685. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Feldmann R, Schierl M, Fink AM, Sator PG, Maiweg J, Steiner A. Serum levels of glycoprotein Dickkopf-1 in patients with cutaneous malignant melanoma: a prospective pilot study. Dermatology. 2011;222:171-175. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Chu T, Teng J, Jiang L, Zhong H, Han B. Lung cancer-derived Dickkopf1 is associated with bone metastasis and the mechanism involves the inhibition of osteoblast differentiation. Biochem Biophys Res Commun. 2014;443:962-968. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Xu WH, Liu ZB, Yang C, Qin W, Shao ZM. Expression of dickkopf-1 and beta-catenin related to the prognosis of breast cancer patients with triple negative phenotype. PLoS One. 2012;7:e37624. [PubMed] [DOI] |
| 24. | 李 书军, 和 宇峥, 吕 宝雷, 牛 秀兰, 崔 爱荣, 李 永军, 张 合林. DKK1在食管癌组织中的表达及其生物学功能. 世界华人消化杂志. 2011;19:2116-2122. [DOI] |
| 25. | Li S, Qin X, Liu B, Sun L, Zhang X, Li Z, Shan B, You J, Zhou Q. Dickkopf-1 is involved in invasive growth of esophageal cancer cells. J Mol Histol. 2011;42:491-498. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Yamabuki T, Takano A, Hayama S, Ishikawa N, Kato T, Miyamoto M, Ito T, Ito H, Miyagi Y, Nakayama H. Dikkopf-1 as a novel serologic and prognostic biomarker for lung and esophageal carcinomas. Cancer Res. 2007;67:2517-2525. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Peng YH, Xu YW, Guo H, Huang LS, Tan HZ, Hong CQ, Li SS, Xu LY, Li EM. Combined detection of serum Dickkopf-1 and its autoantibodies to diagnose esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Med. 2016;5:1388-1396. [PubMed] [DOI] |
| 28. | 谭 静. R-spondin2、R-spondin4与Dickkopf1在食管鳞癌中的表达及意义. 石家庄: 河北医科大学 2015; . |
| 29. | 吴 红波, 柳 家荣, 吴 慧娟, 赵 秀丽, 陈 丽娟, 穆 晓倩, 胡 秀峰, 邹 宏志, 赵 艳秋. DKK1蛋白表达与食管鳞癌临床病理特征及预后的关系. 解放军医学杂志. 2015;40:467-471. |
| 30. | Gomceli I, Bostanci EB, Ozer I, Kemik AS, Turhan N, Tez M, Kilic S, Demiriz B, Akoglu M. A novel screening biomarker in gastric cancer: serum Dickkopf-1. Hepatogastroenterology. 2012;59:1661-1664. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Lee HS, Lee HE, Park DJ, Kim HH, Kim WH, Park KU. Clinical significance of serum and tissue Dickkopf-1 levels in patients with gastric cancer. Clin Chim Acta. 2012;413:1753-1760. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Maehata T, Taniguchi H, Yamamoto H, Nosho K, Adachi Y, Miyamoto N, Miyamoto C, Akutsu N, Yamaoka S, Itoh F. Transcriptional silencing of Dickkopf gene family by CpG island hypermethylation in human gastrointestinal cancer. World J Gastroenterol. 2008;14:2702-2714. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Aguilera O, Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Herranz M, Espada J, García JM, Muñoz A, Esteller M, González-Sancho JM. Epigenetic inactivation of the Wnt antagonist DICKKOPF-1 (DKK-1) gene in human colorectal cancer. Oncogene. 2006;25:4116-4121. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Kemik O, Kemik AS, Sumer A, Begenik H, Purisa S, Tuzun S, Kotan C. Relationship between clinicopathologic variables and serum and tissue levels of dickkopf-1 in patients with rectal cancer. J Investig Med. 2011;59:947-950. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Soydinc HO, Duranyildiz D, Camlica H, Oral EN, Yasasever V. Lack of diagnostic potential of Dickkopf-1 in colon and rectum cancers. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12:3187-3189. [PubMed] |
| 39. | Liang L, He H, Lv R, Zhang M, Huang H, An Z, Li S. Preliminary mechanism on the methylation modification of Dkk-1 and Dkk-3 in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2015;36:1245-1250. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Tung EK, Mak CK, Lee JM, Ng LIO. Abstract 1779: Serum level of DKK1 as a marker for predicting tumor recurrence of hepatocellular carcinoma. Cancer Research. 2010;70:1779-1779. [DOI] |
| 41. | Shen Q, Fan J, Yang XR, Tan Y, Zhao W, Xu Y, Wang N, Niu Y, Wu Z, Zhou J. Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study. Lancet Oncol. 2012;13:817-826. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Jang ES, Jeong SH, Kim JW, Choi YS, Leissner P, Brechot C. Diagnostic Performance of Alpha-Fetoprotein, Protein Induced by Vitamin K Absence, Osteopontin, Dickkopf-1 and Its Combinations for Hepatocellular Carcinoma. PLoS One. 2016;11:e0151069. [PubMed] [DOI] |
| 43. | 史 若愚. 分泌型蛋白DKK1在肝内胆管细胞癌侵袭转移中的作用及其机制研究. 上海: 复旦大学 2012; . |
| 44. | Takahashi N, Fukushima T, Yorita K, Tanaka H, Chijiiwa K, Kataoka H. Dickkopf-1 is overexpressed in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells and is involved in invasive growth. Int J Cancer. 2010;126:1611-1620. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Sato N, Yamabuki T, Takano A, Koinuma J, Aragaki M, Masuda K, Ishikawa N, Kohno N, Ito H, Miyamoto M. Wnt inhibitor Dickkopf-1 as a target for passive cancer immunotherapy. Cancer Res. 2010;70:5326-5336. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Han SX, Zhou X, Sui X, He CC, Cai MJ, Ma JL, Zhang YY, Zhou CY, Ma CX, Varela-Ramirez A. Serum dickkopf-1 is a novel serological biomarker for the diagnosis and prognosis of pancreatic cancer. Oncotarget. 2015;6:19907-19917. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Daoussis D, Andonopoulos AP. The emerging role of Dickkopf-1 in bone biology: is it the main switch controlling bone and joint remodeling? Semin Arthritis Rheum. 2011;41:170-177. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Choi HY, Dieckmann M, Herz J, Niemeier A. Lrp4, a novel receptor for Dickkopf 1 and sclerostin, is expressed by osteoblasts and regulates bone growth and turnover in vivo. PLoS One. 2009;4:e7930. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Hampson G, Edwards S, Conroy S, Blake GM, Fogelman I, Frost ML. The relationship between inhibitors of the Wnt signalling pathway (Dickkopf-1(DKK1) and sclerostin), bone mineral density, vascular calcification and arterial stiffness in post-menopausal women. Bone. 2013;56:42-47. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Doll A, García M, Rigau M, Olivan M, Montes M, Sequeiros T, Llaurado M, Colás E, Reventós J, Morote J. Molecular biology of bone metastases. Arch Esp Urol. 2013;66:463-474. [PubMed] |