修回日期: 2017-04-17
接受日期: 2017-05-02
在线出版日期: 2017-06-18
上皮间质转化(epithelialmesenchymal transition, EMT)是一个动态的、可逆的过程, 可以促进组织发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生、侵袭和转移, 已成为当前研究的热点. Smads蛋白作为细胞内重要的信号转导蛋白, 直接参与转化生长因子-β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)超家族中许多成员的信号转导, 发挥调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种生物学活动. 随着对Smads蛋白结构与功能的不断认识, 日渐发现由Smads参与的TGF-β1/Smads通路所介导的EMT与人类的某些疾病(器官组织纤维化、肥厚性疤痕以及癌症等)密切相关. 本文简要综述了Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT中的作用, 以期对Smads参与调控EMT有更进一步的认识.
核心提要: 本文以Smads蛋白为切入点, 通过转化生长因子-β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)/Smads通路中相关Smads蛋白的不同磷酸化机制进行论述, 认为Smads信号转导蛋白以其独特的生物学结构和生物学特性, 在TGF-β1/Smads通路介导上皮间质转化的发生与发展中扮演着至关重要的作用.
引文著录: 李涛, 周竞, 吴焕淦, 施茵. Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导上皮间质转化中的作用. 世界华人消化杂志 2017; 25(17): 1572-1578
Revised: April 17, 2017
Accepted: May 2, 2017
Published online: June 18, 2017
Epithelial mesenchymal transition (EMT) is a dynamic, reversible process. It can improve tissue development and wound healing and promote the development, invasion, and metastasis of malignant epithelial tumors. Smads, major signal transducer proteins in cells, play a direct role in signal transduction of many members of the transforming growth factor β1 (TGF-β1) superfamily, and have many biological activities, such as regulating cell proliferation, differentiation, migration, and apoptosis. Now, we have had a better understanding of the structures and functions of Smads, and they are supposed to be associated with TGF-β1/Smads-mediated EMT and the development of some diseases in humans, such as organ fibrosis, hypertrophic scar, and cancer. This review elaborates the roles of Smads in regulating TGF-β1/Smads-mediated EMT, aiming to make a further understanding of the mechanism of Smads in regulating EMT.
- Citation: Li T, Zhou J, Wu HG, Shi Y. Roles of Smads in regulating epithelial mesenchymal transition mediated by TGF-β1/Smads pathway. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(17): 1572-1578
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i17/1572.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i17.1572
上皮间质转化(epithelialmesenchymal transition, EMT)的发生是一个涉及多基因、多步骤、多阶段的复杂过程, 它是指上皮细胞在形态学上发生向成纤维细胞或间质细胞表型的转变并获得迁移的能力. EMT是胚胎发育中的一个基本过程, 它使得在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置, 是正常发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础[1]. 在 EMT形成过程中, 转化生长因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)被认为是最强的促EMT因子, 它是一种具有多种生物学效应的多肽类细胞因子, 在多种组织细胞诸如肠道中免疫细胞(肥大细胞、树突状细胞、Ｔ细胞等)和非免疫细胞(上皮细胞、间质细胞等)都可分泌TGF-β1, 其除介导EMT之外, 还参与多种生物学过程, 如细胞增殖、分化、迁移、凋亡以及细胞外基质的生成等等. 而Smads蛋白是TGF-β1信号通路中主要的下游效应分子, 是将TGF-β1的信号从细胞膜受体转入核内的重要转导蛋白, Smads和TGF-β1共同组成TGF-β1/Smads信号通路, Smads蛋白通过被TGF-β1及其受体磷酸化来调节相关基因的表达, 促进EMT发生[2]. 本文拟对Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT中的作用作一简要综述, 以期对Smads参与调控EMT有更进一步的认识.
Smads蛋白最早在无脊椎动物果蝇(Mad)和秀丽隐杆线虫(Sma)中通过基因筛查发现, 名称来源于Drosophila mothers against dpp (Mad)C.elegans Sma(Sma)的融合[3]. Derynck等[4]将参与TGF-β1信号细胞内传导的不同动物和人的相关蛋白统称为Smads信号蛋白家族[5].
目前已发现9种Smads家庭成员, 包括脊椎动物和果蝇、秀丽隐杆线虫[6]. 它分为3个亚群即受体调控Smads(R-Smads)、介质共用Smad(Co-Smad)、抑制性Smads(Ⅰ-Smads); 其中受体调控Smads(R-Smads)又包括5种, 即Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8, 它们共同的特点是在C端含SSXS结构, 但其路径是特异的, 能被特异的丝氨酸激酶Ⅰ型受体磷酸化, 其活性随着不同的丝氨酸激酶活性差异而改变[7].
而介质共用Smad(Co-Smad)只有1种, 即Smad4, 但对于Co-Smad目前发现了两种高度相关的Smads即Smad4和Smad4β, 后者被证实仅存在于爪蟾中[6], 因此, 对于Smad4的研究更具意义. Smad4与其它Smads家族成员相比在结构上有明显的差异, 它的C端不含有SSXS结构, 所以不能特异性调节信号传导[8], 但却能与Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8结合并激活与之相关的特异基因.
抑制性Smads(Ⅰ-Smads)包括Smad6和Smad7. 这类Smads蛋白与前两类Smads蛋白相比, 既没有C端的SSXS结构, 也不能协同相应蛋白激活特异基因, 但它们却直接能与配体活化的TβRⅠ受体结合, 进而阻碍TGF-β1信号的传导[9].
Smads蛋白的生物学作用似乎不包含任何内在酶活性, 它可通过TGF-β1和骨形态生成蛋白信号通路以及蛋白质与蛋白质、蛋白质与DNA之间的相互作用来发挥生物学效应[10]. Smads蛋白包含3个不同的区域,即在N端的MH1域(mad homology domain-1)、C端的MH2域(mad homology domain-2) 结构域, 以及两者之间的一个由多个氨基酸序列排列、长度可变的连接域[11]. 在所有的smads蛋白中MH2域是高度保守的, 只有在R-Smads和Co-Smad中MH1域是高度保守的. 由于R-smads的MH2域包含-SSXS-受体磷酸化位点, MH2域一旦被受体磷酸化, 发生形态变化从MH1域中分离出来, 产生信号级联放大反应[12]. 此外, MH1域是介导Smads的重要结构, 特别是MH1域可以直接结合到DNA, 从而促进了Smads与DNA结合的多元关联[13].
随着对Smads蛋白结构与功能的不断认识, 日渐发现其与人类的某些疾病密切相关, 尤其是在器官组织纤维化、肥厚性疤痕以及癌症等方面[14]. 过度表达R-Smad或Co-Smad可以支持纤维化和瘢痕发展, 抑制上皮细胞和活化成纤维细胞, 由此可见, 这些Smads蛋白对不同类型的细胞具有双向调控作用[15]. R-Smad或Co-Smad在导致肝、肾、肺间质纤维化疾病中出现过度间质基质积累而影响器官功能[16,17]; 当间质基质积累在皮肤, 则可形成肥厚性疤痕[18]. 同样, Ⅰ-Smad基因表达的抑制也能导致组织纤维化[19]. 相反, 增加Ⅰ-Smad基因表达可以抑制TGF-β超家族依赖的信号转导和阻止组织纤维化. Smad7-腺病毒存在于气管内, 可以限制Smad2的磷酸化, 抑制Smad2/Smad4复合物的形成, 从而防止肺纤维化[20].
Smads蛋白是TGF-β1信号通路中下游主要的效应分子, TGF-β1信号通路的转导过程需要各组分精准的调控. 在各种理化损伤因子的刺激下, TGF-β1表达大大增加, 同时其各型受体也被激活处于"致敏状态"[21]. TGF-β1通过活化配体依赖的活性丝氨酸/苏氨酸激酶异二聚体结合, 使TβRⅡ受体磷酸化, 并引起TβRⅠ受体磷酸化而活化. Smad2和3可通过SARA(SARA是Smads锚着蛋白, 可与Smad2/3直接结合, 募集Smad2/3至TGF-β1受体, 是TGF-β1信号通路中的重要衔接蛋白)被活化的TβRⅠ受体直接磷酸化, 磷酸化的Smads2/3与Smad4结合形成复合物, 进入细胞核, 并在核内与各种转录因子结合参与调控相关靶基因转录, 抑制促炎细胞因子分泌, 下调炎症反应[22]. 与此同时, 抑制性Smads(Ⅰ-Smads)又可以被促炎细胞因子上调, 通过与TβRⅠ受体直接结合来阻止Smads2、3的磷酸化[23]. Moustakas等[23]曾对溃疡性结肠炎和克罗恩病肠道中的Smads水平进行评估, 发现磷酸化的Smad3明显降低而Smad7则明显升高. 因此, 不难发现Smads蛋白功能异常, 特别是Smad3、7表达异常与炎症性肠病在抗炎过程中的作用丧失密切相关.
EMT是由上皮细胞失去极性和细胞间连接, 获得间质细胞所具有的可塑性、移动性以及侵袭和抗凋亡能力, 从而表现出与间质细胞相近特性的过程. 这种细胞生物学过程发生在胚胎学、创伤愈合、器官组织纤维化以及肿瘤发生与转移等病理生理学方面, 是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要的生物学过程[24].
细胞表型的改变是EMT最为显著的特征. 研究表明, 伴随EMT过程, 通过免疫荧光显示上皮表型的标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin, E-cad)、闭锁蛋白1和细胞角蛋白(Cytokeratin)等表达下降, 而与此相反, 间质表型的标志物波形蛋白(Vimentin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、N-cad等表达明显上调[25]. 肠道黏膜具有高度极化、分化的上皮细胞类型, 它不仅有屏障作用, 可阻止外来抗原、致病原的侵入, 也是肠黏膜免疫细胞发生、分化的主要部位, 更重要的是肠上皮细胞可以调节肠黏膜表面固有和获得性免疫, 提供早期信号对细菌侵袭宿主的炎性反应进行应答, 使其表达多种细胞因子及其受体,在肠上皮发生EMT时, 主要表现为肠上皮细胞失去细胞极性, 同时失去其细胞间的紧密连接形态, 进而转变为排列松散的梭形间质细胞; 使得原有肠上皮细胞表面的E-cad、Cytokeratin丧失, 转变为间质细胞表型如α-SMA、成纤维细胞特异蛋白1, 并分泌大量细胞外基质, 同时具有较强的运动和转移能力[26].
损伤组织细胞获得迁移性表型是EMT发生过程中的另一重要特征[27]. 损伤的组织细胞会释放如TGF-β1、表皮生长因子等细胞因子, 这些细胞因子可激活多条信号通路, 而TGF-β1信号通路则是其中的一条重要信号通路[28].
TGF-β1属于TGF-β超家族中的3种亚型之一, 主要表达在上皮细胞、成纤维细胞、造血细胞、平滑肌细胞中, 它是表达最丰富且与EMT联系最为紧密的亚型[29]. 大多数细胞的细胞膜表面存在有TGF-β1的3种不同跨膜受体, 但以Ⅰ型(TβRⅠ)及Ⅱ型(TβRⅡ)受体为主, TGF-β1能启动TGF-β1/Smads通路、TGF-β1/MAPK通路等多条通路介导EMT的发生与发展[25]. 而在TGF-β1/Smads通路中, Smads蛋白是将TGF-β1信号从细胞膜受体转入到细胞核过程中最重要的信号转导蛋白, 因此与TGF-β1共同组成TGF-β1/Smads信号通路[30]. 在有TGF-β1的情况下, Ⅱ型受体激酶使Ⅰ型受体磷酸化, 继而激活细胞对TGF-β1的应答反应. TGF-β1诱导的受体复合体的激活通过将Smad2和Smad3的C-末端磷酸化而使其激活, 之后磷酸化的Smad2/3与Smad4形成三聚体, 并转移至细胞核中, 它们与DNA结合从而激活或抑制目的基因的转录. 由此可见, Smad2/3与Smad4结合后便成为TGF-β1诱导EMT的转录调节剂. 相反, Smad6和Smad7抑制了由Smads调控的受体激活[31-35]. 因此, 作为TGF-β1信号下传的第一个信号分子, Smad2/3在TGF-β1/Smads通路中发挥重要作用, 从此通路入手深入研究这些Smads蛋白的作用机制, 对进一步认识EMT有着重要意义.
Li等[36]研究发现, 人类肺癌的EMT发生以及Smad2、Smad3蛋白的乙酰化与肺癌组织中A549细胞的负调控作用密切相关. 对于人类肺癌的研究还发现, 在EGCG治疗中Smad2和Smad3的转录活动明显减少, 继而导致EMT标记基因表达水平的下降, 同时研究结果揭示了一个新的抑制机制-TGF-β1通过抑制人类肺癌细胞中的p300/CBP诱导EMT[37].
Bae等[38]和Lan等[39]研究发现, EMT可以发生在肾小管细胞外基质的合成中, TGF-β1在EMT引起的肾纤维化过程中发挥重要作用. 有研究发现, Smad3是晶状体上皮细胞和肾小管上皮细胞的损伤型EMT所必须的信号[40]. Furukawa等[41]发现, 大量的纤维胶原蛋白发生基因和EMT标记物(α-SMA和E-cad等)依赖于Smad3, Smad3可直接通过作用DNA的序列实现目标基因的调节. Inazaki等[42]和Sato等[43]研究发现, 敲除Smad3可以阻抑EMT, 在单侧输尿管阻塞中Smad3的缺失延缓了肾纤维化、炎症以及凋亡, 证明了Smad3在EMT导致的纤维化中扮演至关重要的角色.
Smad4在TGF-β超家族的信号转导途径中处于中枢地位, Smad4与各种不同的Smads蛋白协同作用, 是信号转导中的关键环节, 因此, 对于EMT的发生与发展具有重要意义[44]. Smad4最早是由Hahn等[45]在1996年研究胰腺癌时发现, 当时命名为DPC4(homozy-gously deleted in pancreatic carcinoma, locus4), 是位于人类染色体18q21.1上的抑癌基因. 在Smad4缺陷的人类结肠癌细胞SW480中, Smad4能诱导E-cad和P-cad的表达, 重建了上皮形态[46]. 法国国家癌症中心和国家癌症研究所的研究发现, TIF1γ和Smad4可以在乳腺上皮细胞中对EMT进行拮抗调节[47]. Morsut等[48]发现, Smad4信号转导蛋白的负反馈调节能够实现TGF-β1诱导乳腺上皮细胞EMT.
抑制性的Smad7在信号转导过程中, 通过抑制Smad2、Smad3的磷酸化, 实现对 TGF-β1信号通路的抑制性调控作用[24]. Smad7最初是作为原癌基因的分离和TGF-β1的介质, 现已证明, Smad7的过度表达可以促进EMT的发生[49-51]. Wang等[52]在食管鳞状细胞癌早期侵袭和转移的过程中发现, Smad7可以检测mir-424-5p特定靶基因, 通过Smad7信号通路与EMT的相关机制降低鳞癌细胞的侵袭和转移. 刘磊等[53]通过应用免疫组化检测Smad7、E-cad和Vimentin在胆管癌组织中的表达, 发现E-cad表达缺失而Vimentin表达增加, 且与Smad7蛋白的表达具有一定的相关性, 认为随着肿瘤进程的发展, EMT现象越明显, Smad7蛋白的表达量也越来越多, 与胆管癌的恶性进程有关, 研究证实了在胆管癌中发生了EMT现象. 但Zhu等[54]研究则发现相反的现象, 观察到Smad7的表达增加会抑制TGF-β1诱导的酒精性肝损伤中EMT过程.
Smads信号转导蛋白在EMT中的调控机制极其复杂, 当TGF-β1与其受体结合后, 导致受体调控蛋白即R-Smads(Smad2/3)磷酸化, 并与Smad4形成复合物转入细胞核, 通过对相关靶基因的转录促使EMT相关分子的表达, 从而介导EMT发生. 本文是以Smads蛋白为切入点, 对其在TGF-β1/Smads通路介导EMT发生机制中的研究进行了简要介绍.
虽然目前对于Smads蛋白的研究有了重大进展, 但仍有诸多问题亟待解决, 如是否可以通过Smads蛋白所参与介导的相关信号通路来进一步认识与EMT有关的各种疾病; Smads在细胞核内是如何结合DNA调控转录的. 总之, 目前对于Smads蛋白结构与功能的研究现状的了解, 也仅仅是涉及EMT这一领域的一小部分, 而随着对Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT发生中的作用机制的不断深入研究, 必将为揭示Smads参与调控EMT有更进一步的认识.
上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)的发生是一个涉及多基因、多步骤、多阶段的复杂过程. 在EMT形成过程中, 转化生长因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)被认为是最强的促EMT因子, TGF-β1能启动TGF-β1/Smads通路等多条通路介导EMT, 而Smads蛋白作为该通路中的主要下游效应分子, 可将TGF-β1信号从细胞膜受体转入核内, 通过对相关靶基因的转录促使EMT相关分子的表达, 介导EMT发生.
EMT是一个动态的、可逆的过程, 可以促进组织发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生、侵袭和转移, 已成为当前研究的热点. Smads蛋白作为细胞内重要的信号转导蛋白, 与TGF-β1共同组成TGF-β1/Smads信号通路, 是介导EMT发生的一条重要信号通路. 通过对Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT中作用的关注, 将会对与EMT有关的各种疾病有更进一步的认识.
Moustakas等对溃疡性结肠炎和克罗恩病肠道中的Smads水平进行评估, 发现磷酸化的Smad3明显降低而Smad7则明显升高. 提示Smads蛋白功能异常, 特别是Smad3、7表达异常与炎症性肠病在抗炎过程中的作用丧失密切相关.
本文以Smads蛋白为切入点, 对其蛋白结构与生物学效应以及在TGF-β1/Smads通路介导EMT发生机制中的研究概况进行简要介绍. 随着今后对Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT发生中的作用机制的不断深入研究, 必将为揭示Smads参与调控EMT有更进一步的认识.
Smads蛋白作为细胞内重要的信号转导蛋白, 通过TGF-β1等多条通路发挥调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种生物学活动, 随着对其所介导的EMT与人类的某些疾病如器官组织纤维化、肥厚性疤痕以及癌症等的不断深入研究, 必将为Smads蛋白所参与介导的相关信号通路的进一步认识与EMT有关的各种疾病提供广阔的应用前景.
Smads蛋白名称来源于Drosophila mothers against dpp(Mad)C.elegans Sma(Sma)的融合, 包括9种Smads家庭成员. Smads蛋白与TGF-β1共同组成TGF-β1/Smads信号通路, 通过与TGF-β1的受体结合而磷酸化, 最终进入细胞核, 并在核内与各种转录因子结合参与调控相关靶基因的转录.
禄韶英, 博士, 副教授, 硕士生导师, 西安交通大学医学院第一附属医院普外科
Smads蛋白作为细胞内重要的信号转导蛋白, 直接参与TGF-β超家族中许多成员的信号转导, 发挥调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种生物学活动. 本文综述了Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT中的作用, 能使读者对Smads参与调控EMT有一定的认识.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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