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©The Author(s) 2019.
世界华人消化杂志. 2019-11-08; 27(21): 1295-1303
在线出版 2019-11-08. doi: 10.11569/wcjd.v27.i21.1295
在线出版 2019-11-08. doi: 10.11569/wcjd.v27.i21.1295
表1 药物性胆汁淤积综合征的分类
| 肝内药物引起的胆汁淤积 |
| 急性 |
| 无肝炎的胆汁淤积(纯胆汁淤积, 单纯性胆汁淤积, 小管胆汁淤积或轻度胆汁淤积) |
| 胆汁淤积伴肝炎(肝细胞性肝炎或混合型淤胆型肝炎) |
| 胆汁淤积伴胆管损伤(胆管, 胆管或胆管溶解性胆汁淤积) |
| 慢性(胆管疾病) |
| 轻度非特异性胆管损伤 |
| VBDS |
| PSC样 |
| 肝外药物性胆汁淤积 |
| 胆石症 |
| PSC样 |
表2 药物性胆汁淤积的临床症状
| 症状 | 病理学 | 临床特征 | 生化特征 |
| 肝内 | |||
| 急性 | |||
| 无肝炎胆汁淤积症 | 小管扩张, 充满少量胆汁, 尤其是小叶中心区(腺泡区3). 炎症或坏死很少或没有 | 流感样先兆症状(恶心, 厌食症, 不适) | 高胆红素血症, <3倍的AP升高, 1-8倍的AST/ALT升高 |
| 胆汁淤积伴肝炎 | 早期门静脉炎症-伴或不伴嗜酸性粒细胞, 肝细胞坏死 | 流感样先兆症状, 过敏症状, 右上腹疼痛(可模拟急性胆管炎或胆囊炎) | 高胆红素血症, AP升高3倍以上, AST/ALT升高2-10倍 |
| 胆汁淤积伴胆管损伤 | 充满大量胆汁的胆管, 分散性脂肪变性, 最小肝细胞损伤或无损伤. | 嗜酸性粒细胞增多, 肾衰竭, 史提芬强生症候群病, 长期黄疸(>6 mo), 可能发展到VBDS | 高胆红素血症, AP>3倍, GGT升高, AST/ALT升高2-10倍 |
| 长期的 | |||
| 轻度非特异性胆管损伤 | 微小胆管上皮紊乱 | 无临床症状的 | 门脉三联征患者胆道上皮内或周围偶见AP或GGT轻度升高 |
| VBDS | 50%以上的小叶间或间隔胆管在门静脉内丧失或完全消失, 门静脉导管炎症, 纤维化, 肝细胞坏死, 明显的导管破坏 | 肝脾肿大病, 高脂血症, 吸收不良, 黄瘤, 黄瘤会导致肝硬化 | 高胆红素血症, 抗线粒体抗体缺失, AP升高3倍以上, AST/ALT升高2-10倍, GGT初始升高, 高胆固醇血症 |
| PSC样 | 可能与PSC相似的非特异性发现, 明显的导管破坏, 肝细胞坏死 | 黄疸在给药后3-6 mo内发生 | 高胆红素血症, AP>3倍, AST/ALT升高2-10倍, 高胆固醇血症 |
| 肝外 | |||
| 胆石病 | 胆绞痛, 胆源性胰腺炎, 胆总管扩张 | 高胆红素血症, AP升高 | |
| PSC样 | 肝外导管的PSC样病理 | 黄疸在给药后3-6 mo内就会发展 | 高胆红素血症, AP>3倍, AST/LT升高2-10倍, 高胆固醇血症 |
表3 引起各种药物性胆汁淤积综合征的常见药物
| 无肝炎胆汁淤积症 |
| 合成代谢类固醇, 雌激素, 他莫昔芬, 硫唑嘌呤, 环孢菌素, 奈韦拉平, 格列美脲, 美托拉宗, 英夫利昔单抗, 西替利嗪 |
| 胆汁淤积症伴肝炎 |
| 异烟肼, 氟烷, 甲基多巴, 大环内酯类抗生素, 三环类抗抑郁药, 阿莫西林-克拉维酸盐, 硫唑嘌呤, 氧化青霉素, NSAIDs, 氯丙嗪, 曲格列酮, 塞来昔布, 卡马西平, 瑞格列奈, 特比萘芬, 头孢氨苄, 非诺贝特, 氢氯噻嗪, 噻氯匹定, 吡硫醇, 甲巯咪唑, 二甲双胍, 吉西他滨, 奥利司他, 塞来昔布, 加巴喷丁, 普罗帕酮, 阿维A, 异氟烷, 安非他酮 |
| 胆汁淤积伴胆管损伤 |
| 卡莫司汀, 毒素(百草枯, 亚甲基二苯胺), 氟考西林, 右旋苯氧酚, 替诺昔康, 黄金疗法, 吡格列酮, 阿莫西林克拉维酸盐 |
| 消失型胆管综合征(胆管减少症) |
| 乙酰异丙嗪, 阿义马林, 安咪奈丁, 阿米替林, 阿莫西林-克拉维酸, 氨苄西林, 硫唑嘌呤, 巴比妥酸盐, 卡马西平, 卡布他胺, 氯噻嗪, 氯丙嗪, 西咪替丁, 环丙沙星, 克林霉素, 复方新诺明, 色甘酸钠, 氰美嗪, 丙酸环己酯, 赛庚啶, D-青霉胺, 地西泮, 红霉素, 雌二醇, 氟羧西林, 格列苯脲, 甘草甜素, 氟哌啶醇, 布洛芬, 丙咪嗪, 甲基睾丸酮, 去甲雄酮, 保泰松 |
| 硬化性胆管炎样胆汁淤积 |
| 氟尿苷, 内在致损药剂(高渗盐水, 碘溶液, 甲醛, 无水酒精, 硝酸银) |
表4 主要肝细胞膜药物转运体及其已知药物底物的命名, 定位和功能
| 名称 | 缩写 | 位置 | 功能 | 临床相关多态性 |
| 牛磺胆酸钠共转运体 | NTCP (SLC10A1) | 基底外侧膜 | 从门脉血中摄取结合胆盐的主要载体, 但可转运雌酮-3-硫酸盐和罗舒伐他汀 | |
| 有机阴离子转运多肽 | OATPs (SLCO, 1B1, 1B3, 2B1) | 基底外侧膜 | 有机阴离子广泛的底物载体和其他来自门静脉的两亲性有机溶质, 包括广泛的药物以及不依赖钠摄取胆盐 | OATP 1 15变异体(1628 T>G), 与他汀诱发的肌病有关 |
| 有机阳离子转运体1 | OCT1 (SLC22A1) | 基底外侧膜 | 运输有机阳离子, 例如西咪替丁, 甲福明二甲双胍, 阿昔洛韦和齐多夫定 | |
| 有机阳离子转运体 | OAT2 (SLC22A7) | 基底外侧膜 | 运输诸如对氨基马尿酸盐, 水杨酸盐和前列腺素E2的有机阴离子药物 | |
| 浓缩平衡核苷转运蛋白 | CNT1 CNT2 (SLC28A1和SLC28A2)ENT1 和ENT2 (SLC29A1, SLC29A2) | 基底外侧膜 | NTS转运核苷和核苷类似物, 如腺苷, 尿苷, 二羟肌苷, 氟尿苷, 5-氟脲嘧啶, 利比韦林等 | |
| 多重耐药-1P糖蛋白 | MDR1 (ABCB1) | 小管膜 | ATP依赖性地将各种有机阳离子, 异种药物和细胞毒素排泄到胆汁中, 包括环孢菌素, 维拉帕米, 红霉素, 氯丙嗪, 伊维菌素以及柔红霉素和长春新碱等抗癌药物, 心脏糖苷, 人体免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 | |
| 多重耐药蛋白-31 | MDR3 (ABCB4) | 小管膜 | 介导ATP依赖的磷脂酰胆碱排泄到胆汁(一种翻转酶, 而不是药物转运体); 多态性易导致药物引起的胆汁淤积 | 杂合子p.1764L突变与利培定肝细胞胆汁淤积症相关. 进行性家族性肝内胆汁淤积症突变与口服避孕药引起的胆汁淤积症 |
| 多重耐药相关蛋白(小管多特异性有机阴离子转运体)1 | MRP2 (ABCC2) | 小管膜 | 介导ATP依赖的多特异性有机阴离子结合物流入胆汁(如头孢曲松双氯芬酸, 合成雌激素; 普伐他汀, 甲氨蝶呤以及胆红素二葡萄糖醛酸); 通过谷胱甘肽转运促进胆汁不依赖盐的胆汁流动 | |
| 小管胆盐排出泵1 | BSEP (ABCB11) | 小管膜 | ATP依赖的胆盐转运到胆汁中; 刺激胆汁盐依赖的胆汁流动, 但也能转运紫杉醇和普伐他汀 | pV444A单核苷酸多态性与药物性胆汁淤积症的关系更为频繁. 服用氟伐他汀的肝细胞胆汁淤积症患者P.D676Y杂合子突变 |
| 乳腺癌耐药蛋白1 | BCRP (ABCG2) | 小管膜 | ATP依赖的抗癌药物(蒽环类, 拓扑替康), 雌激素, 罗伐他汀, 呋喃妥因排入胆汁 | |
| 多药毒素挤压转运体 | MATE1 (SLC47A1) | 小管膜 | 质子梯度介导的阳离子药物如西咪替丁, 普鲁卡因胺的外排 | |
| 浓缩核苷转运体和平衡核苷转运体 | CNT1 and CNT2 (SLC28A1和SLC28A2); ENT1 (SLC29A1) | 小管膜 | CNTs从胆汁转运至肝细胞; ENTs是双向的. NTS转运核苷和核苷类似物, 如腺苷, 尿苷, 二羟肌苷, 氟尿苷, 5-氟尿嘧啶, 利比韦林等 | |
| 多重耐药相关蛋白-31 | MRP3 (ABCC3) | 肝细胞基底膜 | ATP依赖的药物葡糖苷的外排, 如吗啡葡糖苷. 胆汁淤积症引起的表达 | |
| 多重耐药相关蛋白-41 | MRP4 (ABCC4) | 肝细胞基底膜 | ATP依赖的硫酸和胆汁酸流出泵. 胆汁淤积症表达上调 |
引文著录: 厉文, 袁芳, 王来友. 药物性胆汁淤积发生机制与防治研究进展. 世界华人消化杂志 2019; 27(21): 1295-1303