肝细胞癌的分子靶向治疗

表1 HCC相关信号通路及潜在分子靶点

信号通路	潜在靶点	参与HCC的作用机制	参考文献
VEGF/VEGFR, PDGF/PDGFR, FGF/FGFR	VEGF, VEGFR, PDGFR, FGFR	血管生成以及成熟血管的维护	[4,6]
IGF/IGFR	IGFR	细胞增殖、运动和凋亡抑制	[4]
HGF/c-Met	c-Met	肿瘤生长、侵袭以及血管再生过程	[7]
PI3K/AKT/mTOR	AKT, mTOR	细胞增殖、调控细胞周期、抗细胞凋亡	[10]
RAS/RAF/MEK/ERK	RAF, MEK	细胞生长、生存并调控细胞分化	[11]
JAK/STAT	STAT	细胞分化、增殖、凋亡	[4,17]

VEGF: 血管内皮生长因子; VEGFR: 血管内皮生长因子受体; PDGF: 血小板衍生的生长因子; PDGFR: 血小板衍生的生长因子受体; FGF: 成纤维细胞生长因子; FGFR: 成纤维细胞生长因子受体; IGF: 胰岛素样生长因子; IGFR: 胰岛素样生长因子受体; HGF: 肝细胞生长因子; c-Met: 肝细胞生长因子受体.

表2 HCC分子靶向药物临床试验研究进展

分类	药品	靶点	对照	临床试验阶段	数量(总)	OS (m)(药物/对照)	结果	参考文献
抗血管生成剂	Sorafenib	BRAF, VEGFR, PDGFR	Placebo	Ⅲ	602(299/303)	10.7 vs 7.9	Yes	[18]
	Sorafenib	BRAF, VEGFR, PDGFR	Placebo	Ⅲ	226(150/76)	6.5 vs 4.2	Yes	[19]
	Regorafenib	TIE2, VEGFR, PDGFR	Placebo	Ⅲ	573(379/194)	10.6 vs 7.8	Yes	[24]
	Lenvatinib(E7080)	c-Kit, FGFR, VEGFR	Sorafenib	Ⅲ	951(478/476)	13.6 vs 12.3	Yes	[26]
	Sunitinib	c-Kit, VEGFR, PDGFR	Sorafenib	Ⅲ	1074(530/544)	7.9 vs 10.2	termination	[29]
	Brivanib	FGFR, VEGFR	Sorafenib	Ⅲ	1155(577/588)	9.5 vs 9.9	No	[30]
	Brivanib	FGFR, VEGFR	Placebo	Ⅲ	395(263/132)	9.4 vs 8.2	No	[31]
	Linifanib	VEGFR, PDGFR	Sorafenib	Ⅲ	1035	9.1 vs 9.8	No	[50]
	Ramucirumab	VEGFR2	Placebo	Ⅲ	553(277/276)	9.2 vs 7.6	No	[33]
	Apatinib	VEGFR2	-	Ⅱ/Ⅲ	121/360	9.7 vs 9.8	Yes/Ongoing	[27,28]
mTOR抑制剂	Everolimus	mTOR	Placebo	Ⅲ	546(363/184)	7.6 vs 7.3	No	[36]
	Sirolimus	mTOR	-	Ⅲ	25	6.6	No	[38]
	Temsirolimus	mTOR	-	Ⅱ	36	8.89	No	[39]
c-Met抑制剂	Tivantinib	c-Met	Placebo	Ⅱ	107	1.6 vs 1.4	Yes	[41]
	Tivantinib	c-Met	Placebo	Ⅲ	340	8.4 vs 9.1	No	[42]
	Cabozantinib	c-Met, RET, VEGFR,KIT	Placebo	Ⅱ/Ⅲ	41/760	11.5/-	Yes/Ongoing	[43]
	Foretinib	c-Met, TIE-2, VEGFR2	Placebo	Ⅰ	45	-	Yes	[51]
	Golvatinib	c-Met, VEGFR2		Ⅰ/Ⅱ		-	Ongoing	*
	Capmatinib	c-Met	Placebo	Ⅰ/Ⅱ	33/280	-	Ongoing	*
	Tepotinib	c-Met	Placebo	Ⅰ/Ⅱ	21/140	-	Ongoing	*
ERK抑制剂	Selumetinib	MEK1/2	-	Ⅱ	19	4.2	No	[45]
	Refametinib + sorafenib	MEK	-	Ⅱ	70	9.7	Yes(RAS突变)	[52]
	Pimasertib	MEK1/2	-	Ⅰ/Ⅱ	26	-	termination	*
免疫检查 点抑制剂	Nivolumab	PD1	-	Ⅰ/Ⅱ	48/214	-	Yes	[47]
	Tremelimumab	CTLA-4	-	Ⅱ	21	8.2	Yes	[48]

VEGF: 血管内皮生长因子; VEGFR: 血管内皮生长因子受体; PDGF: 血小板衍生的生长因子; PDGFR: 血小板衍生的生长因子受体; FGF: 成纤维细胞生长因子; FGFR: 成纤维细胞生长因子受体; IGF: 胰岛素样生长因子; IGFR: 胰岛素样生长因子受体; HGF: 肝细胞生长因子; c-Met: 肝细胞生长因子受; OS: 中位总生存期; PD1: 程序性死亡受体-1; CTLA-4: 细胞毒性T淋巴细胞抗原4.