修回日期: 2022-06-13
接受日期: 2022-07-26
在线出版日期: 2022-08-08
单纯胆囊结石腹腔镜术后腹泻明显, 传统止泻药物作用有限, 酪酸梭菌活菌片可通过纠正免疫紊乱、维持肠道菌群平衡等途径防治腹泻, 但其在胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者中应用缺乏循证支持.
探讨酪酸梭菌活菌片对胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者营养状况、Th1/Th2细胞及预后的影响.
前瞻性选取2017-08/2021-08临海市中医院200例胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者, 随机数字表法分组, 各100例. 对照组采取盐酸罗哌丁胺胶囊, 实验组基于对照组采取酪酸梭菌活菌片, 均治疗4 wk. 统计两组预后及治疗前后症状评分、排便次数、Th1/Th2细胞及其因子[干扰素(interferon-gamma, INF-γ)、白细胞介素-4(interleukin-4, IL-4)]、肠道菌群(肠球菌、双歧杆菌、大肠埃希菌)、肠屏障功能指标[肠脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP)、二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)、尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol, L/M)]、营养状况[白蛋白(albumin, ALB)、转铁蛋白(transferrin, TEN)、前白蛋白(prealbumin, PA)].
治疗4 wk后实验组大便性状、腹部不适评分低于对照组, 排便次数少于对照组(P＜0.05); 治疗4 wk后实验组IFABP、DAO、L/M、INF-γ、Th1/Th2比值低于对照组, IL-4高于对照组(P＜0.05); 治疗4 wk后实验组肠球菌、大肠埃希菌低于对照组, 双歧杆菌高于对照组(P＜0.05); 治疗4 wk后两组TFN、PA、ALB高于治疗前(P＜0.05); 治疗后12 wk进行随访, 两组疾病复发率比较, 差异无统计学意义.
酪酸梭菌活菌片有助于缓解胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者临床症状, 降低Th1/Th2细胞表达, 改善营养状况, 机制可能与其调节肠道微生态平衡有关.
核心提要: 酪酸梭菌活菌片在各种急慢性腹泻、腹泻型肠易激综合征辅助治疗中效果已得到证实, 本研究将其用于胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者, 试图从营养状况、Th1/Th2细胞、肠屏障功能方面阐述其作用机制, 为本病治疗提供临床借鉴.
引文著录: 王凌, 林霞, 戚国勇. 酪酸梭菌活菌片对胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者营养状况、Th1/Th2细胞及预后的影响. 世界华人消化杂志 2022; 30(15): 686-692
Revised: June 13, 2022
Accepted: July 26, 2022
Published online: August 8, 2022
Diarrhea after simple laparoscopic cholecystolithiasis is obvious, and the effect of traditional antidiarrheal drugs is limited. Clostridium butyricum viable tablets can prevent and treat diarrhea by correcting immune disorders and maintaining the balance of intestinal flora, but its application in patients with diarrhea after laparoscopic cholecystolithiasis lacks evidence-based support.
To investigate the effects of live Clostridium typhimurium tablets on the nutritional status, Th1/Th2 cells, and prognosis of patients with diarrhea after laparoscopic surgery for gallbladder stones.
Prospectively, 200 patients with diarrhea after laparoscopic surgery for gallbladder stones at Linhai Hospital of Traditional Chinese Medicine from August 2017 to August 2021 were selected and divided into either a control group or an experimental group using the random number table method, with 100 cases in each group. Both groups received roperamide hydrochloride capsules, and the experimental group was additionally given Clostridium typhimurium live tablets. The treatments lasted 4 weeks in both groups. The prognosis and symptom scores, number of bowel movements, Th1/Th2 cells and their characteristic cytokines [interferon (INF-γ) and interleukin-4 (IL-4)], intestinal flora (Enterococcus, Bifidobacterium, and Escherichia coli), intestinal barrier function indexes [intestinal fatty acid binding protein (IFABP), diamine oxidase (DAO), and urinary lactose/mannitol (L/M)], and nutritional status [albumin (ALB), transferrin (TEN), and prealbumin (PA)] were compared between the two groups.
After 4 weeks of treatment, the scores of stool properties and abdominal discomfort in the experimental group were lower than those of the control group, and the number of bowel movements was less than that of the control group (P < 0.05); IFABP, DAO, L/M, INF-γ, and Th1/Th2 ratio in the experimental group were lower than those of the control group, and IL-4 was higher than that of the control group (P < 0.05); enterococci and Escherichia coli of the experimental group were lower than those of the control group, and Bifidobacterium was higher than that of the control group (P < 0.05). TFN, PA, and ALB after 4 weeks of treatment were higher in both groups than those before treatment (P < 0.05). When follow-up was performed at 12 weeks after treatment, there was no statistically significant difference between the two groups in terms of disease recurrence rate (P > 0.05).
Clostridium typhimurium tablets help to relieve clinical symptoms, reduce Th1/Th2 cell expression, and improve nutritional status in patients with diarrhea after laparoscopic surgery for gallbladder stones, and the mechanism may be related to the regulation of intestinal microecological balance.
- Citation: Wang L, Lin X, Qi GY. Effect of live Clostridium typhimurium tablets on nutritional status, Th1/Th2 cells, and prognosis of patients with diarrhea after laparoscopic surgery for gallbladder stones. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2022; 30(15): 686-692
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v30/i15/686.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v30.i15.686
腹腔镜手术具有创伤小、疼痛轻、术后恢复快等优点, 现已成为胆囊结石首选治疗方案[1]. 但近年研究表明, 腹腔镜术后2 d-4 d内腹泻发生率为15%-25%, 若未积极处理, 可持续数周以上, 诱发营养不良、免疫抑制, 影响疾病预后[2,3]. 盐酸洛哌丁胺胶囊是临床常用止泻药物, 在急慢性腹泻症状改善方面取得确切效果, 但单纯用药效果有限. 资料显示, 肠道微生态失调及肠黏膜屏障受损是影响腹泻发生发展重要机制[4]. 酪酸梭菌活菌片主要是通过改善宿主微生态环境来维护肠屏障功能, 调节肠道菌群, 对腹泻具有一定预防作用[5]. 但目前尚未见酪酸梭菌活菌片联合盐酸洛哌丁胺胶囊治疗胆囊结石腹腔镜术后腹泻的循证依据, 因此本研究试图从肠道菌群、肠黏膜屏障功能、营养状态等方面阐述两者联合作用机制, 为本病确定合理治疗方案提供依据. 如下.
前瞻性选取2017-08/2021-08临海市中医院200例胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者, 随机数字表法分组, 各100例. 两组一般资料均衡可比(P＞0.05). 本研究经医院伦理委员会审核批准. 见表1.
| 组别 | n | 性别(男/女) | 年龄(岁) | 胆囊结石病程(mo) | 腹泻病程(mo) | 腹泻分级 | ||
| Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | ||||||
| 实验组 | 100 | 55/45 | 40.95±6.66 | 19.95±4.36 | 4.42±0.89 | 23(23.00) | 54(54.00) | 23(23.00) |
| 对照组 | 100 | 58/42 | 42.28±4.92 | 21.02±3.25 | 4.50±0.77 | 28(28.00) | 50(50.00) | 22(22.00) |
| t/χ2 | 0.183 | 1.606 | 1.971 | 0.680 | 0.567 | |||
| P | 0.668 | 0.110 | 0.050 | 0.497 | 0.572 | |||
纳入标准: 符合胆囊结石诊断标准[6], 结合B超、CT等影像学检查证实; 符合腹泻诊断标准[7]: 术后排便次数≥3次/d, 大便性状稀薄, 伴排便失禁或急迫症状, 病程≥2 mo; 术前无腹泻症状; 均由同一组医师团队实施腹腔镜手术; 年龄18-65岁, 不限性别; 患者知晓并签署同意书.
排除标准: 腹部手术史; 研究药物不耐受; 其他消化系统器质性疾病; 肝肾异常; 妊娠期及哺乳期女性; 术前1 mo接受同类止泻药或改善肠道菌群药; 正在参与其他临床试验.
两组术后均采取抗感染、止痛、维持水电解质及酸碱平衡、营养支持、补液等对症处理. 对照组采取盐酸洛哌丁胺胶囊(西安杨森制药有限公司, 国药准字H10910085, 2 mg/粒), 口服, 2 mg/次, 3次/d; 实验组基于对照组采取酪酸梭菌活菌片(日本米雅利桑制药株式会社, 批准文号S20140080, 350 mg/片, 每片含酪酸梭菌活菌数不低于0.35×106 CFU), 口服, 3片/次, 3次/d. 两组均于治疗4 wk后进行效果评价.
(1)根据术后腹泻主要症状[8](大便性状、腹部不适)严重程度评分, 大便性状: 0分为正常; 1分为不成形大便, 为轻度; 2分为糊状大便, 为中度; 3分为水样大便, 为重度; 腹部不适: 0分为无腹部不适, 为正常; 1分为轻微腹部不适, 持续时间短, 不影响工作, 为轻度; 2分为腹部不适反复出现, 较频繁, 对工作略有影响, 为中度; 3分为腹部不适症状严重, 难以忍受, 影响工作, 为重度. 同时记录排便次数; (2)采集空腹外周肘静脉血2 mL, 静置20 min, 离心10 min(2500 r/min), 取上清液, 采用改良酶学分光光度法测定二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO), 采用酶联免疫吸附法测定肠脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP)、干扰素(interferon-gamma, INF-γ)、白细胞介素-4(interleukin-4, IL-4)、白蛋白(albumin, ALB)、转铁蛋白(transferrin, TEN)、前白蛋白(prealbumin, PA)、Th1、Th2细胞, 计算Th1/Th2细胞比值; (3)取1 g左右新鲜粪便, 加入9 mL PBS缓冲液, 充分混匀后取上清液, 重复3次, 4 ℃环境下离心30 min(3000 r/min, r = 15 cm), 收集上清液, 考马斯亮蓝法蛋白定量, -80 ℃冰箱冻存, 应用上海核所日环光电仪器有限公司生产的SN-695B型放免检测分析仪测定肠球菌、双歧杆菌、大肠埃希菌; (4)收集6 h尿液, 加入1-2滴2%硫柳汞, 取5 mL混匀后尿液, -80 ℃冰箱保存待测, 采用高效液相色谱法测定尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol, L/M); (5)治疗后12 wk采用电话或门诊形式随访两组复发率.
统计学处理 应用SPSS 22.0处理数据, 计量资料以(mean±SD)表示, t检验, 计数资料以n(%)表示, χ2检验, P＜0.05表明差异有统计学意义.
治疗前两组症状改善比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗4 wk后实验组大便性状、腹部不适评分低于对照组, 排便次数少于对照组(P＜0.05). 见表2.
| 时间 | 组别 | n | 大便性状(min) | 排便次数(次/wk) | 腹部不适(min) |
| 治疗前 | 实验组 | 100 | 2.02±0.28 | 22.24±4.91 | 2.11±0.34 |
| 对照组 | 100 | 1.95±0.31 | 20.89±6.11 | 2.06±0.41 | |
| t | 1.675 | 1.722 | 0.938 | ||
| P | 0.095 | 0.087 | 0.350 | ||
| 治疗4 wk后 | 实验组 | 100 | 0.65±0.15 | 8.61±0.33 | 0.88±0.22 |
| 对照组 | 100 | 1.24±0.20 | 14.58±2.46 | 1.33±0.24 | |
| t | 23.600 | 24.053 | 13.822 | ||
| P | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 |
治疗前两组Th1/Th2细胞及因子比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗4 wk后实验组INF-γ、Th1/Th2比值低于对照组, IL-4高于对照组(P＜0.05). 见表3.
| 时间 | 组别 | n | INF-γ(pg/mL) | IL-4(pg/mL) | Th1/Th2 |
| 治疗前 | 实验组 | 100 | 32.36±4.48 | 90.95±10.03 | 0.32±0.06 |
| 对照组 | 100 | 30.95±6.13 | 92.28±8.46 | 0.33±0.04 | |
| t | 1.857 | 1.014 | 1.387 | ||
| P | 0.065 | 0.312 | 0.167 | ||
| 治疗4 wk后 | 实验组 | 100 | 24.12±3.36 | 124.45±15.12 | 0.20±0.01 |
| 对照组 | 100 | 26.71±4.02 | 114.08±16.67 | 0.26±0.03 | |
| t | 4.943 | 4.608 | 18.974 | ||
| P | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 |
治疗前两组肠屏障功能指标比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗4 wk后实验组IFABP、DAO、L/M水平低于对照组(P＜0.05). 见表4.
| 时间 | 组别 | n | IFABP(μg/L) | DAO(μg/L) | L/M |
| 治疗前 | 实验组 | 100 | 23.50±6.88 | 17.30±5.12 | 0.30±0.08 |
| 对照组 | 100 | 24.42±5.24 | 15.95±6.64 | 0.32±0.07 | |
| t | 1.064 | 1.610 | 1.881 | ||
| P | 0.289 | 0.110 | 0.061 | ||
| 治疗4 wk后 | 实验组 | 100 | 9.30±2.72 | 6.72±1.82 | 0.20±0.05 |
| 对照组 | 100 | 15.83±3.68 | 10.52±3.34 | 0.26±0.04 | |
| t | 14.270 | 9.990 | 9.370 | ||
| P | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 |
治疗前两组肠道菌群比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗4 wk后实验组肠球菌、大肠埃希菌低于对照组, 双歧杆菌高于对照组(P＜0.05). 见表5.
| 时间 | 组别 | n | 大肠埃希菌 | 双歧杆菌 | 肠球菌 |
| 治疗前 | 实验组 | 100 | 8.80±2.21 | 7.02±2.02 | 9.77±2.54 |
| 对照组 | 100 | 8.68±2.36 | 7.10±1.95 | 9.62±2.63 | |
| t | 0.371 | 0.285 | 0.411 | ||
| P | 0.711 | 0.776 | 0.682 | ||
| 治疗4 wk后 | 实验组 | 100 | 6.56±1.56 | 8.21±2.46 | 7.34±1.89 |
| 对照组 | 100 | 7.34±1.89 | 7.28±1.65 | 8.26±2.44 | |
| t | 3.183 | 3.140 | 2.981 | ||
| P | 0.002 | 0.002 | 0.003 |
治疗前、治疗4 wk后两组营养状况比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗4 wk后两组TFN、PA、ALB水平高于治疗前(P＜0.05). 见表6.
治疗后12 wk进行随访, 两组均无失访病例. 实验组和对照组疾病复发率分别为3.00%(3/100)、6.00%(6/100), 组间比较, 差异无统计学意义(χ2 = 0.465, P = 0.495).
腹腔镜手术是目前治疗胆囊结石理想手段, 其效果已得到诸多研究者肯定[9,10], 但术后腹泻发生率高, 具有病情迁延、反复发作、癌变风险高等特点, 临床治疗难度大. 目前临床普遍认为腹腔镜术后腹泻与肠道免疫功能异常、肠道菌群失调密切相关[11,12]. Th1、Th2是反映肠道免疫功能重要指标, Th1可分泌INF-γ、白细胞介素-12(interleukin-12, IL-12), Th2可分泌IL-4、白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10), 生理条件下两者呈动态平衡, 在腹泻患者出现Th1/Th2漂移, 以Th1反应增强为主[13]. 而Th1过表达可活化细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞, 释放大量炎症因子, 刺激肠道神经元及平滑肌, 破坏肠道黏膜上皮屏障功能, 引起水钠吸收障碍, 还可破坏肠道优势菌群耐受状态, 导致肠道菌群失调, 增加腹泻发生风险[14]. 部分研究显示, 腹腔镜胆囊切除术后患者双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌数量减少, 肠球菌、大肠埃希菌等致病菌数量增加, 损害肠黏膜生物学屏障, 加剧肠道免疫功能紊乱, 形成恶性循环[15,16].
肠黏膜生物学屏障主要生物屏障、化学屏障、免疫屏障及机械屏障构成, 在维护肠道功能稳定方面意义重大. 肠道解剖层次复杂, 若想采用一个指标准确、全面反映黏膜层、黏膜下层及平滑肌肌层的黏膜损伤相对困难, 联合多指标进行综合考虑显得尤为重要. DAO位于肠腔内, 当肠道发生急性损伤时, 大量DAO释放入血. 资料显示, DAO水平升高与黏膜结构改变密切相关, 可反映肠黏膜上皮损伤情况[17]; IFABP位于肠黏膜层, 器官特异性好, 其水平升高提示患者存在胃肠损伤[18]; L/M主要反映肠黏膜通透性, 其在腹泻、腹泻型肠易激综合征患者中均呈过量表达[19]. 因此, 如何提高胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者肠道免疫功能, 调节肠道菌群, 控制腹泻症状, 有望成为本病治疗新途径.
以往临床多采取盐酸洛哌丁胺胶囊, 止泻机制为激动肠壁μ阿片受体, 抑制前列腺素及乙酰胆碱生成, 拮抗平滑肌收缩, 减少肠蠕动, 延长肠内容物滞留时间, 但腹腔镜术后腹泻发病机制复杂, 单纯用药仅能抑制某一病理机制, 效果有限, 建议在此基础上联合用药. 酪酸梭菌活菌片是新型益生菌制剂, 多项研究证实, 其在缓解腹泻症状、改善肠道微生态环境方面具有确切效果[20,21], 但关于其在胆囊结石腹腔镜术后腹泻中仍缺乏循证支持. 本研究显示, 酪酸梭菌活菌片结合盐酸洛哌丁胺胶囊有利于调节肠道免疫, 改善肠道微生态环境, 控制腹泻症状, 促进预后改善. 具体机制为: (1)酪酸梭菌活菌片活性成分为酪酸梭菌CGMCC0313.1, 口服给药后可合成酪酸菌素, 清除肠道内致病菌及毒性物质, 还可将多糖分解为低聚糖, 促使有益菌生成, 维持肠道菌群平衡; (2)外源性补充肠道有益菌, 减少肠内细菌及内毒素移位, 降低炎症因子表达, 刺激肠道局部免疫反应, 提高机体抵抗力; (3)酪酸梭菌可在肠道内发酵糖类, 生成短链脂肪酸, 增加肠道内酸度, 阻碍致病菌发酵产气, 减轻腹泻、腹胀等症状. 同时本研究还发现, 治疗4 wk后两组TFN、PA、ALB高于治疗前, 可能机制与酪酸梭菌活菌片可减轻肠道免疫紊乱, 调节肠道菌群有关. 但组间比较并无显著差异, 推测原因与样本量过小、观察时间过短有关.
综上, 酪酸梭菌活菌片有助于控制胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者临床症状, 降低Th1/Th2细胞表达, 调节肠道菌群, 恢复肠黏膜屏障功能, 改善营养状况. 但本研究样本来源单一, 样本量小, 研究结果存在一定偏差, 日后需多中心、多渠道选取样本, 扩大样本量进行证实.
胆囊结石在我国属于常见肝胆疾病, 尤其高发于中老年阶段. 腹腔镜手术目前是治疗的最佳手段, 但是腹腔镜术后2 d-4 d内腹泻发生率较高, 若不重视, 可持续数周以上, 易导致身体出现其他的不良症状.
腹腔镜手术有较高的概率会发生腹泻, 长时间的腹泻对人体的营养状况、免疫抑制和疾病预后均会造成不良的影响. 因此, 通过方法降低手术造成的腹泻发生率, 或者缩短腹泻的时间均可以降低腹腔镜手术对腹泻的不良影响, 提高患者的术后恢复质量.
酪酸梭菌活菌片能够改善和修复手术对消化道菌群的破坏, 从而影响腹泻的发生, 改善胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者营养状况、Th1/Th2细胞及预后的影响.
本研究通过对比实验的方法, 在基础治疗的基础上加入酪酸梭菌活菌片, 对各项指标进行观察和数据分析, 既保证了患者能得到有效的治疗, 又能够反映出酪酸梭菌活菌片对改善腹泻患者各项指标的影响.
治疗4 wk后实验组大便性状、腹部不适评分低于对照组, 排便次数少于对照组; 实验组INF-γ、Th1/Th2比值低于对照组, 白细胞介素-4(interleukin-4, IL-4)高于对照组; 实验组肠脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP)、二胺氧化酶(diamine oxidase, DAO)、尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol, L/M)水平低于对照组; 实验组肠球菌、大肠埃希菌低于对照组, 双歧杆菌高于对照组.
酪酸梭菌活菌片有助于控制胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者临床症状, 降低Th1/Th2细胞表达, 调节肠道菌群, 恢复肠黏膜屏障功能, 改善营养状况.
本研究证实了酪酸梭菌活菌片对胆囊结石腹腔镜术后腹泻患者的积极作用, 但是由于样本量收集渠道的限制, 会存在样本量不足带来的统计学误差. 因此, 需要增加更广渠道的病例收集, 进一步对机理方面进行研究, 以便使结论更具有科学性和说服力.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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