雌激素受体基因多态性与肝细胞癌易感性的Meta分析

摘要

目的

系统评价雌激素受体(estrogen receptor, ER)基因多态性与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的关系.

方法

采用Coehrane系统评价方法, 检索Conchrane Library、PubMed, EMBASE及万方、维普、知网等数据库, 筛选相关文献数据后, 综合评价ER各基因型在HCC组与对照组中是否有差异. 采用I²对异质性进行定量分析,计数资料采用比值比(OR)及95%可信区间(95%CI)表示, 应用Review Manager5.3软件包进行统计分析.

结果

共纳入7篇文献, 累计样本量2343例; Meta分析结果表明, 携带ERα的Pvu Ⅱ及rs2077647基因多态性的三种基因型(T, TT, CC)与HCC有关, 但各研究间存在明显异质性(P＜0.05), 进行敏感性分析后, 异质性明显减小(P＞0.05). 携带ERα XbaI基因多态性的三种基因型(A、AA、GG)及ERβ AluI的两种基因型(G、GG)与HCC有关. ERβ AluI的隐性模型AA与HCC无关(P＜0.05). 另两个位点 (ERαrs1801132, ERβ RsaI)基因多态性与HCC的相关性无统计学意义(P值分别为0.59及0.15).

结论

ERα的Pvu Ⅱ、XbaI、rs2077647及ERβ的AluI位点基因多态性与HCC相关, ERαrs1801132和ERβ RsaI基因多态性与HCC无关.

关键词: 肝细胞癌; 雌激素受体; 基因多态性; Meta分析

核心提要: 有研究提示雌激素基因多态性与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)有关, 但尚未开展大样本多中心研究, 本研究通过合并既往分析得出结论: 雌激素受体αPvu Ⅱ、XbaI、rs2077647及βAluI位点基因多态性与HCC相关联. 未来有望将基因检查用于筛选易感人群, 降低HCC的社会和经济负担.

Association between estrogen receptor gene polymorphisms and susceptibility to hepatocellular carcinoma: A meta-analysis

Xiao-Juan Ran, Jing Yang

Xiao-Juan Ran, Jing Yang, Department of Hepatology, Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China

Correspondence to: Jing Yang, Professor, Chief Physician, Department of Hepatology, Hospital of Guizhou Medical University, 28 Guiyi Street, Yunyan District, Guiyang 550004, Guizhou Province, China. yangjing-107@126.com

Received: April 21, 2018
Revised: May 24, 2018
Accepted: June 2, 2018
Published online: July 8, 2018

Abstract

AIM

To systematically evaluate the association between estrogen receptor (ER) gene polymorphisms and susceptibility to hepatocellular carcinoma (HCC).

METHODS

Cochrane systematic evaluation was adopted for the analysis. Articles in Conchrane Library, PubMed, EMBASE, WanFang, VIP and CNKI were searched. Meta-analysis was performed to detect whether there were differences between the HCC group and the control group about the distribution of genotypes of the ER gene. The heterogeneity was analyzed using the I² test, and the results of the meta-analysis were performed with Review Manager 5.3 and presented with odds ratio and 95%CI.

RESULTS

Seven studies including 2343 subjects were included in the analysis. Meta-analysis demonstrated that there was an association between Erα PvuⅡ and rs2077647 gene polymorphisms (T, TT and CC) and HCC, but the results had significant heterogeneity. Sensitivity analysis showed less heterogeneity (P > 0.05). There was a significant association between ERα XbaI (A, AA and GG) and Erβ AluI (G and GG) gene polymorphisms and HCC. However, no association was found between the other gene (ERαrs1801132 and ERβ RsaI) polymorphisms and HCC (P = 0.59, P = 0.15).

CONCLUSION

The gene polymorphisms of ERα Pvu Ⅱ, XbaI, rs2077647 and ERβ AluI are significantly associated with susceptibility to HCC.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Estrogen receptors; Genetic polymorphism; Meta-analysis

0 引言

据全国第三次死因回顾抽样调查报告, 我国癌症的死亡率在城市和农村分别居于首位和第二位; 而肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是第二常见的癌症死亡原因. 近年来的研究显示ER基因多态性与HCC有关, 但这些研究由于基因研究位点、样本量、地域、研究条件、种族等不同, 导致结论差异, 故本研究对相关研究进行定量分析, 进一步探讨人群ER基因多态性与HCC的关系.

1 材料和方法

1.1 材料

以"Receptors, Estrogen", "Hepatocellular Carcinoma", "gene"及"雌激素受体"、"肝细胞癌"、"基因"等为自由词及主题词分别检索自建库至2017-05 Conchrane Library, PubMed, EMBASE等引文数据库及万方、维普、知网等中文数据库, 同时辅以文献追溯.

纳入标准: (1)公开发表的关于ER基因多态性与HCC关系的中英文文献; (2)研究类型为病例-对照研究; (3)文献中数据完整, 能直/间接提供基因型频数, 且对照组基因型分布符合Hardy. Weinberg(HWE)遗传平衡定律; (4)采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法测定基因多态性.

排除标准: (1)单纯病例研究、个案报道、综述; (2)细胞、动物实验等非人类研究; (3)无明确的病例诊断标准; (4)重复发表、质量差及信息不全的文献.

1.2 方法

由两位研究者独立进行文献筛选和资料提取, 资料提取内容包括作者、发表年份、国家、种族、样本量及各基因型分布情况等, 并交叉核对纳入研究的结果. 对有分歧而难以确定的研究, 则通过讨论或由第3位研究者决定.

统计学处理 对各研究的基因型分布进行HWE检验. 应用Review Manager5.3软件包进行统计分析. 采用χ²检验进行异质性检验, I²<50％则纳入研究间的异质性可以接受; 若各文献同质(P＞0.05), 则用固定效应模型评价各指标的效应量, 反之则用随机效应模型评价, 合并效应的统计结果用Z值表示; 效应量采用OR及其95%CI, 检验水平为α = 0. 05, P<0.05为差异有统计学意义. 分别采用等位基因模型、显性模型和隐性模型进行基因多态性分析; 同时绘制漏斗型图对发表偏倚进行检测.

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得文献513篇, 其中英文405篇, 中文108篇, 阅读文献摘要后得到100篇, 通过阅读全文后得出15篇符合条件的文献, 涉及的ER基因位点有13个, 排除基因位点样本量少及文献较少的研究后, 最终得出7篇符合的文献, 涉及了Erα Pvu Ⅱ(rs2234693)、XbaI(rs9340799)、rs2077647(T29C)、rs1801132(C136474G)及Erβ RsaI(rs1256049) (G1082A)、AluI (rs4986938)(A1730G)、(TA)n等7个位点. 纳入文献的对照组基因型分布均符合HWE遗传平衡, 路线图见图1, 纳入文献信息见表1.

表1 纳入文献基本情况.

作者	发表年份	种族/地域	样本量 (HCC/对照)	HCC (基因型及频数分布)						对照组 (基因型及频数分布)
				PvuⅡ			XbaI			PvuⅡ			XbaI
				CC	TC	TT	AA	AG	GG	CC	TC	TT	AA	AG	GG
Andrei等[10]	2010	高加索人	12/114	4	6	2	4	6	2	48	48	18	48	57	9
Liu等[11]	2014	广西	107/105	19	54	34	56	46	5	10	38	57	63	35	7
Zhai等[12]	2006	广西	244/237	53	117	74	149	77	18	30	116	91	153	73	9
张伟等[13]	2009	西南地区	100/100	12	40	48	39	53	8	20	58	22	64	31	5
				rs1801132			rs2077648			rs1801132			rs2077648
				CC	CG	GG	TT	TC	CC	CC	CG	GG	TT	TC	CC
Andrei等[10]	2010	高加索人	12/114	7	5	0	4	7	1	63	46	5	48	57	9
Zhai等[12]	2006	广西	240/231	58	128	54	74	127	37	48	132	51	102	109	22
周宁等[14]	2015	甘肃	106/98				33	48	25				11	41	46
				RsaI			AluI			RsaI			AluI
				GG	GA	AA	GG	GA	AA	GG	GA	AA	GG	GA	AA
张伟等[15]	2009	西南地区	100/100	40	50	10	65	29	6	21	56	23	80	18	2
苑晓燕等[16]	2007	广西	404/478	124	207	73	332	80	5	151	235	92	407	68	3

某些文献内基因型样本数目不同是因为部分个体的分型失败. HCC: 肝细胞癌.

图1 路线图.

2.2 Meta分析

2.2.1 ERα Pvu Ⅱ基因多态性与HCC易感性: 4篇文献报道了HCC患者和对照人群ERα Pvu Ⅱ基因型C和T频数分布, 通过PubMed查出该位点最小等位基因(minor allele frequency, MAF)为C(表2). 分别以等位基因模型T、显性模型TT和隐性模型CC进行基因多态性分析: 以ERα Pvu Ⅱ基因型T和TT为暴露因素, 基因型C和TC+CC为非暴露因素, 各研究间存在明显异质性, 采用随机效应模型进行分析, 携带ERα Pvu Ⅱ基因型T和TT的人群HCC发生风险率低于携带基因型C和TC+CC的人群, 差异无统计学意义. 以ERα Pvu Ⅱ基因型CC为暴露因素, 基因型TC+TT为非暴露因素, 各研究间存在明显异质性, 采用随机效应模型进行分析, 携带ERα Pvu Ⅱ基因型CC的人群HCC发生风险率高于携带基因型TC+TT的人群, 差异无统计学意义(图2A).

表2 Meta分析结果.

基因位点	暴露基因型	异质性		OR值	95%CI	P值
		I²值 (%)	P值
ERα Pvu Ⅱ	T	0.89	＜0.00001	0.01	0.16-0.14	0.88
	TT	0.89	＜0.00001	0.97	0.38-2.49	0.95
	CC	0.68	0.03	1.18	0.59-2.36	0.63
ERα XbaI	A	0.35	0.2	-0.06	0.10--0.02	0.002
	AA	0.51	0.11	0.67	0.52-0.87	0.003
	GG	0	0.49	1.53	0.89-2.63	0.12
ERα rs2077647	T	0.93	＜0.00001	1.12	0.43-2.92	0.82
	TT	89	0.00001	1.13	0.31-4.08	0.85
	CC	87	0.0005	0.84	0.22-3.11	0.79
ERβ AluI	G	20	0.26	0.63	0.48-0.83	0.001
	GG	6	0.3	0.62	0.46-0.85	0.002
	AA	0	0.66	2.41	0.83-7.02	0.11
ERα Pvu Ⅱ1	T	44	0.17	0.1	-0.15-0.05	0.0001
	TT	40	0.19	0.6	0.44-0.81	0.0009
	CC	17	0.3	1.75	1.18-2.59	0.005
ERαrs20776472	T	0	0.67	0.68	0.53-0.88	0.003
	TT	0	0.8	0.59	0.41-0.84	0.004
	CC	0	0.65	1.71	1.00-2.94	0.05

¹去掉张伟等人的研究后的结果;

²去掉周宁的研究后的结果.

图2 基因多态性与肝细胞癌的关系. A: ERαPvu Ⅱ位点(T vs C模型); B: ERα XbaI位点(A vs G模型); C: ERα rs2077647位点 (T vs C模型); D: ERβ AluI位点(A vs G模型); E: ERαPvu Ⅱ T位点(去掉张伟的研究后).

2.2.2 ERα XbaI基因多态性与HCC风险: 4篇文献报道该位点基因型A和G频数分布情况, MAF为G. 分别以等位基因模型A、显性模型AA和隐性模型GG进行基因多态性分析: 分别以Erα XbaI基因型A和AA为暴露因素, 基因型G和AG+GG为非暴露因素, 各研究间同质性较好, 采用固定效应模型进行分析, 携带ERα XbaI基因型A和AA的人群HCC发生风险率低于携带基因型G和AG+GG的人群, 差异有统计学意义. 以ERα XbaI基因型GG为暴露因素, 基因型AA+AG为非暴露因素, 各研究间表现为同质性, 采用固定效应模型进行分析, 携带ERα XbaI基因型GG的人群HCC发生风险率高于携带基因型AA+AG的人群, 差异无统计学意义(图2B).

2.2.3 ERα rs2077647 (T29C)基因多态性与HCC发生风险: 3篇文献报道了HCC患者和对照人群ERαrs2077647基因型T和C频数分布情况, 通过PubMed查出该位点MAF为C. 分别以等位基因模型T、显性模型TT和隐性模型CC进行基因多态性分析: 以ERα rs2077647基因型T为暴露因素, 基因型C为非暴露因素, 各研究间存在重度异质性, 采用随机效应模型进行分析, 携带ERα2077647基因型T的人群HCC发生风险率低于携带基因型C的人群, 差异无统计学意义. 以ERα rs2077647基因型TT为暴露因素, 基因型TC+CC为非暴露因素, 各研究间存在明显异质性, 采用随机效应模型进行分析, 携带Erα rs2077647基因型TT的人群HCC发生风险率低于携带基因型TC+CC的人群, 差异无统计学意义. 以ERα rs2077647基因型CC为暴露因素, 基因型TC+TT为非暴露因素, 各研究间存在明显异质性, 采用随机效应模型进行分析, 携带ERα rs2077647基因型CC的人群HCC发生风险率高于携带基因型TC+TT的人群, 差异无统计学意义(图2C).

2.2.4 ERβ AluI基因多态性与HCC发生风险: 2篇文献研究该位点基因型A和G频数分布情况, 以等位基因模型A、显性模型GG和隐性模型AA进行基因多态性分析: 分别以ERβ AluI基因型G和GG为暴露因素, 基因型A和AA+AG为非暴露因素, 各研究间同质性较好, 采用固定效应模型进行分析, 携带ERβ AluI基因型G和GG的人群HCC发生风险率低于携带基因型A和AA+AG的人群, 差异有统计学意义. 以ERβ AluI基因型AA为暴露因素, 基因型AG+GG为非暴露因素, 各研究间存在同质性, 采用固定效应模型进行分析, 携带ERβ AluI基因型AA的人群HCC发生风险率高于携带基因型AG+GG的人群, 差异无统计学意义(图2D).

2.2.5 Erα rs1801132与ERβ RsaI基因多态性与HCC发生风险的关系: 分别有2篇文献报道了HCC患者和对照人群该基因型 (G与C、G与A)的频数分布情况, 分别以其等位基因模型进行基因多态性分析, 结果显示: P值分别为0.59及0.15, 差异无统计学意义.

2.3 发表偏倚分析及异质性的处理:

纳入本Meta分析的各研究对照组数据均符合HWE平衡, 说明群体基因遗传平衡, 样本具代表性, 但进行漏斗图分析的结果显示漏斗图对称性欠佳, 考虑纳入分析的研究文献存在发表偏倚的可能性较大(图3). 分别对以上异质性较大的结果进行敏感性分析提示: ERα Pvu Ⅱ基因多态性与HCC风险的关系: 去掉张伟的研究后, 各模型分析结果提示异质性减小, 差异有统计学意义(图2E). ERα rs2077647基因: 去掉周宁等人的研究后, 分别以等位基因模型、显性模型和隐性模型进行分析, 表现为同质性, 差异有统计学意义.

3 讨论

HCC的发生是多种因素相互作用的结果, 包括遗传、环境、性别、种族、饮食等, 但其发生机制目前尚不完全清楚. 有人发现ER促进HCC的发生[1,2]; 且有研究提出肝癌中ER基因表达增高[3], 亦有人[4]认为ER基因单核苷酸多态性可能导致基因在转录、翻译水平失调, 引起ER表达、功能的异常. Meta分析的目的旨在通过合并同类研究, 增加统计效率以得到更客观、可靠的结果, 以期为临床提供最新循证依据. 本次Meta分析结果提示.

Erα Pvu Ⅱ、Erα XbaI和Erα rs2077647三个位点突变后的等位基因和隐性基因模型增加了HCC患病风险, 这些位点涉及了高加索人及中国的西南及华南地区人群, 但Erα Pvu Ⅱ及ERαrs2077647的结果但存在一定的异质性, 对其进行敏感性分析, 去掉张伟等人关于西南地区的研究及周宁关于甘肃人群的研究后表现为较好的同质性, 导致异质性的原因可能是张伟等人的研究中男女构成比例与其他研究不同及周宁的研究中样本量过少等因素有关. 而其他研究未见明显异质性, 由此说明这些位点对HCC的影响在不同种族间无明显差异. 对于Erβ AluI基因位点, 仅国内部分研究涉及, 但仍表现出与HCC相关性, 该结果的原因可能是以上基因多态性的发生导致了ER转录表达水平和功能差异, 从而直接影响到雌激素的最终生理效应, 进而对HCC的发生、发展和预后产生影响. 且有文献报道, PvuⅡ多态性位点所在的区域为bMyb转录因子潜在的结合位点, C等位型比T等位型提高ERα的表达水平[5]; 也有研究发现Pvu Ⅱ多态性位点与转录因子AP4和Myb结合位点一致, 其多态性可影响Myb诱导的转录活性来影响ERα基因的表达[5,6]. 本meta分析未发现ERαrs1801132及ER βRsa I多态性与HCC相关, 但曾有研究证明ER βRsa I多态性与第8号外显子前方剪切受体多态性形成完全连锁不平衡, 可影响此外显子的剪切, 导致其表达的蛋白与野生型具有不同特性[7], 最终增加了HCC的易感性, 而本结果提示差异无统计学意义, 可能因为样本量太少、涉及种族人群少等因素导致. 有研究得出 ERα基因启动子区的(TA)重复序列可影响基因转录, 因在其下游约220 bp处有一类固醇反应元件[8,9], 但对于该位点, Zhai等[12]人以(TA)重复数目18为界, 分为高重复数目型(H等位型)和低重复数目型(L等位型), 结果得出携带H等位型个体发生HCC的易感性增加; 而张伟等[13,15]人将重复次数以14为界, ≤14为SS型, >14为LL型, 发现实验组SS型构成比大于对照组, 故关于(TA)重复序列基因多态性无法行meta分析. 由此可见, 以上多个基因位点突变后均增加了患HCC的风险. 与1997年Collins等[9]人提出的假说: "常见疾病, 常见变异"相符合, 该假说认为常见疾病的易患性是因人群中某些位点特别是在基因的编码区或调控区的常见变异引起的, 变异使不同个体对不同疾病有着不同的易感性和临床特征. 而本研究未发现ERαrs1801132及ERβRsa I与HCC明显的相关性.

本Meta分析存在的局限性: (1)漏斗图欠对称, 因此存在发表偏倚, 可能是本研究收集的资料均为既往在正式刊物上发表的文献, 而阴性结果难以发表, 此亦是荟萃分析的缺陷所在, 难以避免; (2)虽本研究语言仅为中英文, 未纳入其他语言撰写的研究, 可能存在语言偏倚, 但作者已检索国外多个权威数据库, 尽量涵盖国际权威研究; (3)异质性是影响研究结果可靠性的主要因素, 作者通过敏感性分析和亚组分析寻找异质性, 结果发现, 剔除相关研究后研究结果间异质性消失, 提示上述研究可能为引起异质性的原因; (4)鉴于纳入研究较少及相关数据的限制, 无法对年龄、性别、地域及HBV感染等因素进行细致的亚组分析.

总之, 本Meta分析提示ERαPvu Ⅱ、XbaI、rs2077647及Erβ AluI位点基因多态性与HCC显示关联. 但鉴于本研究的上述局限性, 而HCC可能存在多种基因交错的调控机制, 且不同种族之间ER的等位基因存在多样性, Meta分析结果下结论时还应慎重, 未来仍需要开展更多大样本、多中心、多基因、包含转录水平和环境因素检测的研究来进一步明确ER基因多态性与HCC的关系, 以期用于筛选易感人群, 降低HCC的社会和经济负担.

文章亮点

实验背景

世界范围而言, 每年约有60万-70万人死于肝癌. 由于肝癌早期临床表现不典型, 70%以上的肝癌患者在初诊时即为中晚期, 难以接受根治性手术或局部治疗. 不仅严重影响了公众的健康, 亦给我国社会经济的发展带来了极大的负担. 故早发现、早诊断、早治疗尤为重要. 而遗传学的发展可帮助我们发现新的、潜在的诊断方法和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的治疗靶点.

实验动机

有人发现HCC发生是多重因素相互作用的结果, 包括遗传、环境、性别、种族及饮食等. 但其具体发生机制当前尚不完全清楚, 研究提示雌激素在HCC的发生、发展过程中起了重要作用. 而雌激素发挥生理效应需结合ER, ER的功能又受到相关基因的调控, 基因表达又被基因多态性影响, 故有人推断ER基因多态性会对HCC的发生、发展和预后产生影响.

实验目标

Meta分析(meta analysis)亦称荟萃分析, 是系统综述中的一种, 用于比较和综合针对同一科学问题研究结果的统计学方法. 既往已有Meta分析提示ER基因多态性与多种恶性肿瘤相关. 随着遗传学的发展, 已有大量关于ER基因多态性与HCC相关性的研究, 但这些研究由于基因研究位点、样本量、地域、研究条件、种族等不同, 导致结论有所差异. 而Meta分析恰恰能避免单个研究样本量小、结果变异大的不足, 通过合并分析既往研究, 使结果更加客观可靠. 基于此, 故本研究对相关研究进行定量合并分析, 进一步探讨人群ER基因多态性与HCC的关联.

实验方法

通过检索ConchraneLibrary, PubMed, EMBASE、万方、维普、知网等中英文数据库, 采用自由词及主题词联合检索的方式, 尽量涵盖国际权威研究. 通过严格掌控纳入及排除标准, 提高了Meta分析的质量.

实验结果

既往已有研究提示ER基因多态性与HCC相关, 但尚未得出较明确的结论, 本次研究通过合并既往分析, 增加了样本量后结果提示: ERαPvu Ⅱ、ERαXbaI、ERαrs2077647及Erβ AluI位点基因多态性与HCC相关, ERαrs1801132和ERβ RsaI基因多态性与HCC未发现关联. 为今后关于HCC病因学研究提供了更清晰的思路.

实验结论

ERαPvu Ⅱ的T等位基因、ERα XbaI的A等位基因、ERα rs2077647的 T等位基因及ERβ AluI的G等位基因为HCC的保护性因素. ERαrs1801132和ERβ RsaI位点基因多态性与HCC未发现关联.

展望前景

鉴于HCC可能存在多种基因交错的调控机制, 且不同种族之间ER的等位基因存在多样性, 未来仍需要开展更多大样本、多中心、多基因、包含转录水平和环境因素检测的研究来进一步明确ER基因多态性与HCC的关系. 以期在未来用于筛选易感人群, 减轻HCC的社会和经济负担.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 贵州省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): D

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:张砚梁

参考文献

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