修回日期: 2018-04-06
接受日期: 2018-04-13
在线出版日期: 2018-04-28
梭菌是肠道一大类兼性厌氧细菌,与许多疾病息息相关. 其中艰难梭菌和产气荚膜梭菌主要通过产生毒素和气体诱发腹泻. 临床主要通过酪酸梭菌、普拉梭菌等益生菌、梭菌疫苗、抗生素以及粪菌移植等手段抑制有害梭菌的增殖, 恢复肠道菌群平衡治疗梭菌感染性腹泻. 本文主要阐述肠道梭菌对腹泻机理的影响和治疗作用, 为探索肠道梭菌感染性腹泻的治疗提供研究思路.
核心提要: 肠道梭菌感染性腹泻主要是由于各种病因破坏机体肠道内的菌群平衡, 使得艰难梭菌和产气荚膜梭菌大量繁殖, 产生毒素或气体, 刺激肠道发生腹泻. 酪酸梭菌、普拉梭菌等益生菌、梭菌疫苗、抗生素和粪菌移植对该类腹泻有一定疗效.
引文著录: 郭艳芳, 舒兰, 谭周进. 肠道梭菌在腹泻发生及治疗中的作用机理. 世界华人消化杂志 2018; 26(12): 693-699
Revised: April 6, 2018
Accepted: April 13, 2018
Published online: April 28, 2018
Clostridium is a group of facultative anaerobic bacteria in the intestinal tract and is closely related to many diseases. By producing toxins and gas, Clostridium difficile and Clostridium perfringens can induce diarrhea. Clostridium butyricum, Faecalibacterium prausnitzii and other probiotics, Clostridium toxin vaccine, antibiotics, fecal bacteria transplantation, and other means are the main methods which are clinically used to inhibit the proliferation of harmful Clostridium and restore the balance of intestinal flora. In this paper, we will review the role of intestinal Clostridium in the pathogenesis and treatment of diarrhea to promote the exploration of new therapeutic methods for diarrhea caused by intestinal Clostridium infection.
- Citation: Guo YF, Shu L, Tan ZJ. Role of intestinal Clostridium in pathogenesis and treatment of diarrhea. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(12): 693-699
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i12/693.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i12.693
腹泻是由多种病因导致的每天大便次数大于3次、粪质清稀或如水样的疾病. 正常情况下, 因年龄或饮食差异引起的大便次数增多, 但粪质正常不视为腹泻, 比如, 母乳喂养的婴儿每天排多次黄色软糊便; 粗纤维进食过多的人群每天解多次黄绿色便属于人体正常生理现象. 我国根据腹泻病程的时间长短, 可分为急性腹泻(小于2 wk); 迁延性腹泻(2 wk-2 mo); 慢性腹泻(大于2 mo). 国外以2 wk病程为界将腹泻分为急性腹泻和慢性腹泻, 其慢性腹泻相当于我国的迁延性、慢性腹泻. 急性腹泻常见的病因包括感染、饮食不慎、药物损害. 慢性腹泻的病因主要包括感染、过敏因素、乳糖不耐受以及炎症性肠病等[1].
梭菌(Clostridium)是肠道内一大类正常的兼性厌氧细菌, 属于厚壁菌门, 能产生芽孢. 根据对人体的作用可分为有益梭菌和有害梭菌两大类. 有益梭菌主要包括酪酸梭菌、普拉梭菌等, 它们通过维持肠道厌氧环境, 抑制炎症因子分泌, 保护肠黏膜屏障, 维持肠道菌群平衡防治腹泻. 目前除艰难梭菌和产气荚膜梭菌外, 其他有害梭菌与腹泻的相关性研究报道尚未发现, 但有研究者提出其他部位的梭菌感染或能增加肠道有害梭菌的易感性, 引起肠道炎症导致腹泻[2]. 这种观点有利于将目前研究发现导致腹泻的艰难梭菌和产气荚膜梭菌与其他有害梭菌相联系, 或有助于深层次探索肠道梭菌与腹泻发生的内在机理, 促进梭菌感染性腹泻的药理研究.
根据发病机理可将腹泻分为五类: 渗透性腹泻、渗出性腹泻、分泌性腹泻、动力性腹泻、混合性腹泻. 渗透性腹泻的发病机理在于肠腔渗透压大于血浆渗透压. 渗出性腹泻主要是由于肠黏膜炎症所致. 肠黏膜炎症一方面会增加肠道渗透压, 另一方面会刺激分泌前列腺素, 促进肠动力, 加重腹泻. 分泌性腹泻是由于黏膜隐窝细胞的分泌功能超过肠绒毛腔面上皮细胞的吸收能力, 肠黏膜隐窝细胞中的第二信使如环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)、环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)、钙离子等增加是诱导黏膜分泌的重要环节. 动力性腹泻是由于肠蠕动过快, 肠道内容物快速通过肠腔, 肠黏膜未能及时消化吸收所致. 腹泻发病机制联系紧密, 常相互作用导致腹泻加重, 称之为混合性腹泻. 肠道梭菌所致腹泻与肠道黏膜炎症以及肠道黏膜分泌功能密切相关.
艰难梭菌为革兰氏阳性专性厌氧菌,是最常见的院内感染, 与20%的抗生素相关性腹泻密切相关[3-5]. 正常生理情况下肠道菌群处于拮抗状态, 肠道内有益菌能抑制艰难梭菌的过度生长, 并降解其产生的毒素,从而维持肠道正常生理功能. 最初认为克林霉素, 头孢菌素和青霉素的使用是导致艰难梭菌感染性腹泻的主要原因, 因艰难梭菌对这三种抗生素具有较强的耐药性, 使用后易导致肠道有益菌减少, 艰难梭菌大量增殖. 其后发现灌肠, 鼻胃管, 胃肠手术和抗蠕动药物是艰难梭菌感染的高风险因素, 研究认为这些高风险因素的共同特征在于干扰肠道正常菌群产生机体屏障保护机制[6]. 艰难梭菌感染的高危因素发病机制还有望进一步探讨.
艰难梭菌主要通过产生毒素A、毒素B、二元毒素致病, 造成腹泻或伪膜性结肠炎. 毒素A是艰难梭菌产生的主要的毒力因子之一, 由tcdA基因编码, 为大分子肠毒素, 能趋化白细胞, 通过与肠黏膜刷状缘细胞上毒素受体结合, 改变细胞肌动蛋白骨架, 激活黏膜上皮细胞的cAMP系统导致水盐分泌增加, 造成分泌性腹泻, 甚至引起黏膜出血, 肠壁炎症渗出. 毒素B由tcdB基因编码, 其细胞毒性是毒素A的1000倍, 通过直接损伤肠壁细胞, 造成肠壁细胞凋亡、变性、坏死和脱落, 并引发炎症反应使得纤维素、黏蛋白渗出形成伪膜, 引起渗出性腹泻. 既往认为毒素B需在毒素A在损伤肠黏膜后致病, 随着研究发现在毒素A为阴性的患者中, 毒素B为阳性, 证实毒素B也可单独致病. 二元毒素(clostridium airficilebinary toxin, CDT), 是较毒素A和毒素B毒力更强的毒素, 由CDT基因编码. 主要通过破坏细胞骨架以及增强毒素A和毒素B的作用致病. 二元毒素为阳性的菌株绝大多数都产生毒素A和毒素B, 但有2%的菌株只产生二元毒素, 而不产生毒素A和毒素B, 该发现可能提示二元毒素也可单独致病. 2003年在欧洲和北美发现的"高毒素"新菌株: 027/BI/NAP1和PCR-078, 可以产生毒力更强的毒素A和毒素B和二元毒素. 人和动物肠道中艰难梭菌078型的基因序列高度一致, 也就是说人和动物感染的艰难梭菌078型可能不存在种族壁垒, 艰难梭菌078型的传播更为便利, 这使艰难梭菌性腹泻的复发率和病死率明显上升[7-9]. 艰难梭菌毒素基因致病性决定区包括tcdA、tcdB、tcdC、tcdD及tcdE, 其中tcdC基因的下调或缺陷与tcdA、tcdB及CDT基因的升高呈负相关[10], 从艰难梭菌毒素致病性决定区基因深入探索, 或能为治疗艰难梭菌的药物研究提供新思路.
2.3.1 毒素: 产气荚膜梭菌是一类革兰氏阳性有芽胞的厌氧性梭菌, 主要分布于土壤、污水、食物、人畜粪便及肠道中. 产气荚膜梭菌可产生17种毒素[11,12]. 主要依据α(CPA), β(CPB), Σ(ETX)和ι(ITX)四种毒素将产气荚膜梭菌分为A, B, C, D和E五种类型, 不同类型的产气荚膜梭菌会产生一种或多种毒素导致不同的疾病[13,14]. 其中, 产气荚膜梭菌肠毒素(CPE)和β毒素与胃肠道疾病密切相关, 是引起胃肠道疾病的主要毒素. CPE主要由A型产气荚膜梭菌产生, 对消化酶不敏感, 但是对热和酸碱度均非常敏感, 60℃加热10min以上即可破坏, 在pH 4.0以下则变性失活, 在胃液中会被充分破坏, 因此一般不会造成食物中毒引起腹泻, 但一次性食入大量的产气荚膜梭菌芽孢, 则能够于小肠中形成繁殖体, 芽孢破坏后释放肠毒素, 从而造成食物中毒引发腹泻[15]. 同时, CPE具有细胞毒性, 可与真核细胞蛋白结合形成大的复合物导致细胞膜形成小孔, 从而改变了胞膜的通透性, 造成小分子的流失, 引起胶质渗透的平衡破坏和上皮细胞的死亡. CPE在小肠内也诱导大量的上皮细胞脱落和纤毛缩短, 各种组织病理学损伤会造成水电解质失衡改变, 进而引起腹泻的症状. 实验研究表明采用CPE特异性抗体能够使A型产气荚膜梭菌引起的食物中毒症状消除, 与大量流行病学研究表明的CPE毒素是A型产气荚膜梭菌引起食物中毒性腹泻和呕吐的重要原因之一相符合[16]. β毒素主要由产气荚膜梭菌B型和C型菌株产生, 可分为β1毒素和β2毒素, 具有细胞毒性和致死性,可引起人和动物的坏死性肠炎, 但具体机制尚未明确. 有实验研究表明β1毒素可以在人脐静脉内皮细胞形成多聚复台体, 这是一种形成孔道的毒素特征, 花生四烯酸和肌醇可从中释放引发炎症反应. β2毒素是近年确认的由C型产气荚膜梭菌产生的一种新的毒素. β2毒素细胞毒性较β1毒素低, 该毒素引起坏死性肠炎的发病机制、受损部位以及临床特征都和β1毒素类似, 但β2毒素与β1毒素没有明显的氨基酸序列的同源性,免疫相关性也较差. 深入研究产气荚膜梭菌的毒素类型, 有利于为产气荚膜梭菌腹泻的预防以及特异性治疗提供依据.
2.3.2 产气: 由于肠道是一个相对厌氧的环境, 厌氧菌是肠道的主要组成部分, 兼性厌氧或者好氧菌占少数. 一般来说, 厌氧细菌能在肠道内生长并占据优势, 而好氧细菌在肠道内生长需有氧气支持, 在氧气含量降低的环境生长会受到抑制. 有研究表明, 在氧气充足情况下, 兼性厌氧的地衣芽孢杆茵和好氧的枯草芽孢杆菌生长旺盛, 严格厌氧的丁酸梭菌几乎不生长, 该研究对肠道细菌的厌氧程度及生长程度的相关性做出了较好的比对[17]. 产气荚膜梭菌虽属厌氧性细菌, 但对厌氧程度的要求并不太严, 甚至在EH = 200-250 mv的环境内也能生长, 其次产气荚膜梭菌糖发酵能力强, 从而产酸产气. 在一定致病条件下, 产气荚膜梭菌发酵产酸产气的特性会破坏肠道厌氧环境, 使得肠道有益菌大量减少, 有害菌增殖发生腹泻.
研究显示, 由于硝酸盐在酸性环境中是呈强氧化性, 肠道致病的肠杆菌科细菌, 比如: 大肠杆菌、沙门氏菌等, 主要通过利用硝酸盐和氧气进行有氧呼吸, 肠道厌氧环境受到严重破坏, 进一步损伤肠道有益菌, 加重肠道炎症. 许多肠道厌氧微生物, 比如: 厚壁菌门、拟杆菌门则主要是通过产生丁酸盐来限制硝酸盐和氧气的产生, 从而避免有氧呼吸的肠杆菌科细菌的过度繁殖[18-20]. 据最近研究报道, 正常生理情况下, 肠道微生物与宿主之间形成共生关系, 共同形成免疫屏障防御病原体的入侵, 帮助胃肠道消化食物, 产生维生素、丁酸盐等有益物质. 丁酸盐的产生主要来源于肠道丁酸盐产生菌分解膳食纤维, 并通过丁酸盐关键的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)通路[21]抑制了肠道细胞中硝酸盐的编码基因诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表达, 减少了iNOS和硝酸盐的产生. 如果膳食纤维缺乏或摄入不足, 不仅会减少丁酸盐的产生, 肠道微生物也会以宿主的肠道黏液为营养来源, 产生分解肠道黏液的酶侵蚀肠道黏膜屏障, 使得肠道黏膜变薄, 降低黏膜的屏障作用, 增加病原体的易感性[22]. 产气荚膜梭菌产气的机制尚未明确, 加之抗生素不能区分有益菌和有害菌, 对肠道微生态失衡疾病的治疗并非最佳选择, 若能从产气荚膜梭菌产气产酸的条件和机制出发, 探索肠道有益菌通过何种相应机制有效抑制其产气产酸, 或能有效促进精准微生物的发展, 为精准医学治疗方案提供思路.
现已发现的肠道有益梭菌主要有: 酪酸梭菌、普拉梭菌、耳蜗形梭菌(Clostridium cocleatum)、Clostridium nexile、Clostridium saccharogumia等, 它们多种方式促进肠道健康. 其中酪酸梭菌和普拉梭菌与腹泻密切相关, 并通过多种方式维持肠道微生态平衡.
酪酸梭菌治疗腹泻的机制主要包括抑制病原菌、促进有益菌的生长, 保护肠道黏膜, 抑制炎症. Kuroiwa等[23]人发现, 酪酸梭菌与致病菌混合培养时, 对霍乱弧菌、嗜水气单胞菌、弗氏志贺菌有明显的抑制作用. 还能促进双岐杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌等益生菌的生长, 抑制产胺和氨的腐败梭菌的生长减少其对肠道的损害. 酪酸梭菌产物包括丁酸盐、乙酸等短链脂肪酸, 丁酸盐不仅能抑制有害菌利用硝酸盐产气产酸, 还能促进肠道粘膜层中的黏蛋白分泌保护肠黏膜. Sakata T等[24]人近10年的连续研究发现, 丁酸盐、乙酸等短链脂肪酸既促进小鼠空肠的上皮细胞繁殖, 也刺激其回肠的上皮细胞繁殖; 2002 年, 他们用短链脂肪酸滴注法, 进一步证实丁酸不仅促进大肠和小肠上皮细胞繁殖, 而且具有修复肠道黏膜的功能. 核转录因子KB(nuclear factor-kappa B, NF-kB)是一种广泛存在于真核细胞内, 能将信息从胞浆传至胞核引起炎症反应的重要转录因子. 静息状态下, 抑制蛋白IkB与NF-kB结合在细胞质中, 当细胞受到刺激后, 抑制蛋白IkB与NF-kB解离下来, NF-kB进入细胞核, 迅速诱导靶基因的转录引发炎症反应. Segain等[25]发现丁酸能够通过抑制IkB的降解抑制炎症反应. Hanauer[26]认为益生菌抑制NF-kB途径抗炎的过程包括多步反应, 关键性反应包括: 抑制IkB降解、阻断多聚遍在蛋白化IkB、抑制NF-kB进入细胞核、抑制促炎症因子的基因表达. 我们相信益生菌调节机体免疫, 抑制机体具有复杂网络机制的炎症反应不仅仅是通过NF-kB这一信号通道, 益生菌特异性启动机体抑制炎症反应, 维持肠道稳态, 促进宿主健康这一机理值得深入探索.
由于艰难梭菌感染性腹泻发病根源在于肠道乳酸菌、双歧杆菌等有益菌减少, 有害菌增殖, 临床上常采用补充益生菌的方式治疗轻度艰难梭菌感染性腹泻, 比如酪酸梭菌二联活菌胶囊(常乐康)[27-29]. 有研究发现使用益生菌治疗艰难梭菌感染性腹泻有助于改善腹泻症状和降低复发率[30]; 益生元则通过胃液屏障后被肠道有益菌利用促进肠道代谢; 合生元由益生菌和益生元共同组成, 一方面能补充肠道有益菌, 另一方面能促进肠道有益菌的定植[31]. 研究表明, 合生元的能有效减少促炎细胞因子, 增加自然杀伤细胞, 从而降低艰难梭菌感染性腹泻的发病率[32]. 随着益生菌在临床的广泛应用, 有益梭菌的抗炎、抑菌等研究应用也不断深入, 大量研究表明酪酸梭菌在治疗抗生素相关性和肺炎继发性腹泻、溃疡性结肠炎、肠易激综合症等均有较好的疗效[33,34]. 此外部分研究将有益梭菌用于肠易激综合征、结直肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩病的鉴别诊断[35]. 有益肠道梭菌不仅能改善机体生理功能, 对维持肠道菌群的平衡, 改善胃肠道疾病意义重大.
普拉梭菌属厚壁菌门, 是人类肠道菌群中重要的厌氧菌, 其减少会导致肠道黏膜屏障作用和抗炎功能等减弱. 研究发现在炎症性肠病、肠易激综合征、克罗恩病等以腹泻为临床表现的肠道疾病中, 患者的普拉梭菌数量较健康人群明显降低. 目前研究发现普拉梭菌对肠黏膜屏障的保护和抗炎具有重要意义. 肠道紧密连接蛋白(tight junction, TJ)是构成肠道黏膜机械屏障的重要结构之一, 普拉梭菌能上调TJ蛋白有效修复肠道黏膜. 普拉梭菌还能直接抑制Th17细胞的产生, 从而直接抑制Th17／IL-17通路, 产生抗炎作用[36]. 丁酸盐作为普拉梭菌的产物之一, 既可以为肠上皮细胞提供能量, 增加紧密蛋白的合成增强肠道黏膜的保护作用,也可以通过分泌15 kD蛋白等方式抑制NF-kB的降解减轻肠道炎症反应[37]. 深入探索普拉梭菌通过何种机制维护肠道正常机能防治腹泻, 能为腹泻的诊疗提供思路, 推进相关药物的研发.
肠道有益梭菌治疗肠道梭菌感染性腹泻主要着重于研发益生菌之类药品以调节肠道菌群平衡, 有害梭菌则主要着眼于疫苗的研制. 此外, 抗生素和菌群移植治疗肠道梭菌感染性腹泻都有一定疗效.
近20年肠道梭菌感染性腹泻治疗的研究主要集中在梭菌疫苗的开发, 接种疫苗也是针对梭菌感染的最佳解决方案之一[38]. 尽管研究已经鉴定了许多梭菌疫苗, 比如: 毒素A和毒素B疫苗、S-层蛋白疫苗、细胞壁蛋白Cwp66疫苗、蛋白酶蛋白Cwp84疫苗、鞭毛蛋白FliC和鞭毛帽蛋白FliD疫苗、细胞壁磷脂多糖PS-Ⅰ和PS-Ⅱ疫苗等[39], 但目前疫苗都处于研发阶段, 并没有可直接用于人体的疫苗. 有研究者将梭菌疫苗用于复发性艰难梭菌感染性腹泻的患者中, 发现患者对疫苗具有良好的耐受性和免疫原性, 但由于研究人群样本过少, 该结论还必须在更大规模的随机对照试验中进行验证[40].
目前临床治疗艰难梭菌感染性腹泻的一线药物是甲硝唑和万古霉素, 但临床及实验研究都发现, 即使接受甲硝唑或万古霉素抗生素治疗, 仍有20%-40％的复发率[41,42]. 2011年5月27日非达霉素(Fidaxomicin, 商品名Dificid)被美国FDA批准作为艰难梭菌感染性腹泻的治疗新药, 非达霉素为大环内酯类抗生素, 属于窄谱抗菌药物, 对大部分梭菌属菌有明显抑制作用, 药物相互作用少, 粪便排泄率更高,复发率更低[43,44].
粪菌移植(Fecal microniota transplantation, FMT)是指将健康人粪便中分离的菌群、病毒等多种微生物及其代谢产物等, 通过鼻胃管、十二指肠管、胃镜和结肠镜等技术注入到患者肠道,以重建肠道菌群平衡,修复肠黏膜屏障, 控制炎症反应,调节机体免疫的方法[45,46]. 2013年美国临床医学指南推荐FMT可作为复发性艰难梭菌感染的治疗方案[47]. 2015年美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association, AGA)指南推荐, 明确制定了 FＭT 应用于复发性艰难梭菌感染的指征:(1)至少3次的轻度或中度艰难梭菌感染发作, 对6-8 wk的万古霉素(无论有无合并使用其他抗生素)减量治疗无反应; (2)至少2次因艰难梭菌感染发作而住院, 并且有着相当的发病率; (3)对于至少1 wk的标准治疗(万古霉素或非达霉素)无反应的中度艰难梭菌感染; (4)对于48 h标准治疗无反应的重度(甚至爆发性)艰难梭菌感染. Cammarota报告的500余例显示FMT起效迅速, 治愈率接近90%, 几乎无重大不良事件发生, 且通过下消化道治疗有效率高于上消化治疗[48]. Youngster等[49,50]人采用口服粪菌液的方法治疗艰难梭菌感染的有效率约为90%, 但他们发现不同给药途径有效率无明显差异. FMT治疗复发型艰难梭菌感染的高有效率为人类通过改变肠道菌群来治疗疾病的想法提供了证据, 也证实了肠道菌群在多种疾病中的重要性.
许多研究者在肠道梭菌对腹泻的影响机制方面已经做了许多工作, 但仍没有较好的防控手段. 目前临床上, 甲硝唑和万古霉素对艰难梭菌感染性腹泻的治疗有较高的复发率, 易引发新一轮肠道菌群失调. 益生菌或合生元也仅对轻度梭菌感染性腹泻的患者有效. 疫苗的研发成为防治梭菌性腹泻的集中方向, 但研发周期长、成本高、病原菌易扩散、疫苗种类多等是限制梭菌疫苗研发并亟待解决的问题. 虽然FMT短期的不良反应或并发症目前鲜有报道, 但其安全性、远期预后目前还未完全明确. 若从特定菌株或菌群的移植进行精准治疗入手, 或能逐步完善FMT的安全性和规范, 为全粪菌移植提供借鉴, 指导治疗肠道梭菌感染性腹泻药物的研发.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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编辑:马亚娟 电编:张砚梁
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