修回日期: 2017-08-02
接受日期: 2017-08-16
在线出版日期: 2017-09-08
肿瘤微环境在大肠癌发生、发展和转移中起重要作用. 中医药对大肠癌微环境具有多重作用. 藤龙补中汤、黄芪注射液和康艾注射液等中药可提高大肠癌CD4+和/或CD8+ T细胞数量. 藤龙补中汤、胃肠安和艾迪注射液等中药可抑制大肠癌调节性T细胞. 藤龙补中汤、肠安泰胶囊和参芪扶正注射液等中药可提高大肠癌自然杀伤细胞数量. 藤龙补中汤和小檗碱可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞抑制大肠癌生长或转移. 解毒三根汤可通过干预肿瘤相关成纤维细胞抑制结肠癌转移. 蟾毒灵、白花蛇舌草和藤龙补中汤等中药可通过不同机制抑制大肠癌血管生成. 川芎、健脾解毒方和肠复方等中药可通过不同机制改善大肠癌乏氧微环境. 人参皂苷Rg3、黄芩苷和肠益煎方可通过调节基质金属蛋白酶和或组织金属蛋白酶抑制因子表达, 影响胞外基质重构, 抑制大肠癌转移.
核心提要: 中医药可以从不同角度调控大肠癌微环境或免疫细胞, 对大肠癌免疫细胞(CD4+ T和CD8+ T细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞和肿瘤相关巨噬细胞)、肿瘤相关成纤维细胞、血管生成、乏氧微环境、胞外基质等微环境成分均有调控作用.
引文著录: 张曦, 沈克平, 胡兵. 中医药调控大肠癌免疫细胞和微环境研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(25): 2281-2288
Revised: August 2, 2017
Accepted: August 16, 2017
Published online: September 8, 2017
Tumor microenvironment plays an important role in the pathogenesis, progression, and metastasis of colorectal carcinoma (CRC). Chinese medicines have demonstrated multiple effects against immune cells and tumor microenvironment in CRC. Teng-Long-Bu-Zhong-Tang (TLBZT), Huang-Qi injection, and Kang-Ai injection can up-regulate CD4+ and or CD8+ T cells. TLBZT, Wei-Chang-An, and Ai-Di injection can inhibit regulatory T cells. TLBZT, Chang-An-Tai capsules, and Shen-Qi-Fu-Zheng injection can increase the number of natural killer cells. TLBZT and berberine can inhibit CRC growth or metastasis by inhibiting tumor-associated macrophages. Jie-Du-San-Gen decoction can inhibit CRC metastasis by inhibiting cancer-associated fibroblasts. Bufalin, Hedyotis diffusa Willd, and TLBZT can inhibit angiogenesis in CRC through different mechanisms. Rhizoma Chuanxiong, Jian-Pi-Jie-Du formula, and Chang-Fu formula can ameliorate hypoxia microenvironment in CRC. Ginsenoside Rg3, baicalin, and Chang-Yi-Jian can affect extracellular matrix remodeling and inhibit CRC metastasis by regulating the expression of matrix metalloproteinases and/or tissue inhibitors of metalloproteinases.
- Citation: Zhang X, Shen KP, Hu B. Chinese medicines can regulate immune cells and tumor microenvironment in colorectal carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(25): 2281-2288
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i25/2281.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i25.2281
肿瘤微环境是肿瘤所处的局部细胞环境, 由基质细胞、胞外基质、血管、淋巴管、细胞/趋化因子等组成, 其中基质细胞包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等. 肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展及转移等过程中起重要作用, 可以影响抗肿瘤免疫、血管生成和肿瘤转移; 已成为肿瘤治疗研究的靶标, 其中抗血管生成制剂已成功用于大肠癌的临床治疗[1-3]. 中医药是我国重要的生物医药资源, 在大肠癌的防治中发挥了积极的作用; 中医药具有多成分的特性, 可以直接作用于大肠癌细胞, 也可以作用于大肠癌微环境; 调控微环境是中医药治疗大肠癌的重要作用机制[4]. 本文系统总结了中医药对大肠癌微环境的干预作用, 为中医药对大肠癌的治疗和研究提供进一步的基础和线索.
大肠癌微环境T淋巴细胞包括CD4+ T细胞和CD8+ T细胞等细胞群体. CD4+ T细胞是细胞免疫反应中的辅助细胞, 主要有Th1(T helper 1 lymphocytes)和Th2(T helper 2 lymphocytes)两个细胞群体, Th1细胞活化后分泌白介素(interleukin, IL)-2、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)等细胞因子, Th2细胞活化后分泌IL-4、IL-6等细胞因子, 分别参与细胞免疫和体液免疫反应调控. CD8+ T细胞是细胞免疫主要执行细胞, CD28是共刺激分子B7的受体, 细胞毒T细胞呈现为CD8+ CD28+表型. CD3+、CD4+、CD8+ T细胞数量与大肠癌患者远期存活率正相关; 激活CD4+、CD8+ T细胞是大肠癌免疫治疗重要的策略.
本课题组研究发现, 藤龙补中汤(藤梨根、龙葵、白术、薏苡仁、半枝莲等, 专利号: ZL200910197565.2)可以改善晚期大肠癌患者免疫功能, 升高CD3+、CD4+、CD8+ CD28+ T细胞亚群数量, 上调IL-12促使Th1细胞分化, 分泌Th1型细胞因子促CD8+ T细胞执行细胞免疫功能, 从而激发Th1型免疫反应[5]. 沈克平等[6]研究显示黄芪注射液可以缓解大肠癌术后化疗后患者的症状, 改善生存质量, 增加受到抑制的CD3+、CD4+、CD8+等免疫细胞的数量; 与IL-2联用可以达到协同的作用.
樊慧婷等[7]研究证实康艾注射液可抑制CT-26结肠癌细胞增殖, 但对裸鼠移植瘤的作用弱于同等条件正常免疫小鼠移植瘤的作用, 提示免疫反应参与康艾注射液的作用; 进一步研究显示康艾注射液可增加荷瘤小鼠脾脏CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的比例, 降低相关细胞因子IL-6、IL-1β、IL-10的含量, 提高IL-12、IFN-γ的表达. 贾燕丽等[8]研究显示, 芪蟾口服结肠靶向片中有效组分(ECOQCOT)可增强5-氟尿嘧啶对CT-26结肠癌的治疗作用, 并可升高CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例及CD4+/CD8+比值. 以上研究提示中药可提高CD4+和CD8+ T数量, 但遗憾的是, 对CD8+ T的直接杀伤作用研究较少.
调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)是免疫负调控细胞, 在免疫耐受过程中发挥重要作用, Tregs可以通过转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)信号通路抑制细胞毒T细胞执行免疫功能, 通过胞间接触抑制T细胞的活化与增殖; Tregs还可通过分泌免疫抑制细胞因子IL-10及TGF-β参与免疫抑制. 在大肠癌进展过程中, Tregs细胞上升; 清除Tregs细胞可以增强大肠癌免疫治疗疗效; 降低Tregs细胞浸润可抑制大肠癌转移[9-12].
本课题组研究发现藤龙补中汤可以降低晚期大肠癌患者Tregs细胞数量, 以及Tregs细胞相关细胞因子IL-10、TGF-β的水平[13]. 顾贤等[14]研究发现, 胃肠安方(太子参、炒白术、茯苓、姜半夏、青皮、陈皮、牡蛎、夏枯草、红藤、野葡萄藤、藤梨根、菝葜等)可以改善大肠癌患者的脾虚症状, 提高其生存质量, 下调Tregs细胞水平; 胃肠安与胸腺肽α1联合具有协同增效作用. 农巧红[15]发现艾迪注射液联合FOLFIRI方案治疗晚期大肠癌, 可以降低CD4+ CD25+ Foxp3+调节性T细胞, 增加IL-2、IL-17、INF-γ含量, 降低Tregs相关细胞因子TGF-β、IL-10和IL-6含量.
刘声等[16]采用扶正防癌方(党参、黄芪、枸杞、何首乌、拳参、藤梨根等)联合FOLFOX4方案化疗治疗晚期结肠癌, 结果显示, 扶正防癌方可增强化疗对肿瘤的作用, 提高患者生活质量, 并可降低Tregs细胞数量以及IL-17和IL-23等细胞因子. 高成生等[17]采用扶正益气汤(天门冬、黄芪、土茯苓、马鞭草、炮山甲等)联合FOLFOX方案化疗治疗术后化疗后大肠癌, 结果证实扶正益气汤可降低化疗不良反应, 提高患者生活质量, 还可降低Tregs细胞数量. 马明等[18]研究显示, 结肠癌患者外周血Tregs水平明显增高, 并与结肠癌分化程度及分期有关; 化疗同时联合应用艾迪注射液可降低外周血Tregs水平. 以上研究显示抑制Tregs功能, 降低相关细胞因子水平参与中药治疗大肠癌的作用.
自然杀伤细胞(natural killer cells, NK)是一类固有免疫细胞, 是机体抗病毒、防御感染、抗肿瘤的第一道防线. NK细胞可通过细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞, 还可通过释放细胞/趋化因子调节免疫反应. 大肠癌患者NK细胞受体成员2D(natural killer group 2, member D, NKG2D)、NKp30(activating natural killer receptor p30)、NKp46(natural killer cell p46-related protein)及穿孔素阳性NK细胞显著降低, 并与疾病进展相关; 转移性大肠癌患者外周血NK细胞的活性显著降低; 活化NK细胞是大肠癌重要的免疫治疗方式[19-21].
本课题组研究表明, 藤龙补中汤加减可以改善大肠癌术后化疗后患者临床证候, 提高大肠癌术后化疗后患者生活质量, 提高CD3+、CD4+、CD8+ CD28+ T细胞和NK细胞的数量, 并可提升IL-2及IL-4水平[22]. 王文萍等[23]研究发现, 中药复方肠安泰胶囊(藤梨根、薏苡仁、黄芪等)能预防大肠癌肺转移, 其机制可能与上调肠道黏膜免疫系统T细胞及NK细胞相关.
王辉等[24]研究显示, 参芪扶正注射液联合化疗治疗腹腔镜结肠癌根治术后患者, 可以改善化疗引起的骨髓抑制及肠道反应, 并可提高CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞及相关细胞因子IL-12、肿瘤坏死因子-α水平. 祝利民等[25]研究显示, 华蟾素注射液和艾迪注射液治疗脾气虚型晚期大肠癌可以改善患者临床证候, 降低肿瘤标志物CEA和CA199, 提高NK细胞百分比. 刘宗瑜等[26]研究表明, 养正消积胶囊能有效地配合化疗治疗大肠癌, 改善患者临床症候和生活质量, 并可升高NK细胞. 这些研究表明提高NK细胞数量是中药治疗大肠癌的重要作用机制, 但中药是否影响NK细胞对大肠癌细胞杀伤活性需进一步研究.
肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)或M2型巨噬细胞是介导肿瘤炎症的重要细胞群体, TAM可以在巨噬细胞集落刺激因子、IL-4、IL-13、IL-10等细胞因子作用下活化, 低表达IL-12、IL-23, 高表达IL-10和精氨酸酶-1(arginase Ⅰ, Arg-1), 抗原呈递能力低, 可以抑制抗肿瘤免疫, 促进肿瘤血管生成和组织重构, 促进肿瘤转移. 此外, 肿瘤的乏氧环境也参与TAM活化, 在肿瘤乏氧环境下缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)信号通路激活, 上调CXCL8(C-X-C motif chemokine ligand 8)、CXCR4(C-X-C motif chemokine receptor 4)等靶基因活化TAM[27]. TAM与大肠癌转移密切相关, 与患者的生存期呈负相关[28]. 本课题组研究证实, 藤龙补中汤可以抑制大肠癌肺转移, 降低肺转移灶TAM分布, 同时抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达及血管生成[29]. 张玉丽等[30]研究显示, 黄连组分小檗碱可抑制大肠癌微环境中CD206+及CD68+肿瘤相关巨噬细胞, 从而发挥抗肿瘤的作用. 以上研究显示TAM与大肠癌进展密切相关, 中药可通过抑制TAM抑制大肠癌转移或生长.
肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是一种活化的成纤维细胞, 是肿瘤微环境中重要的基质细胞. 肿瘤组织可分泌TGF-β等细胞因子促使成纤维细胞活化为CAFs; CAFs可分泌细胞因子, 如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、血小板衍生生长因子、粒细胞集落刺激因子、TGF-β、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等, 促使基质重构和血管生成, 参与免疫抑制, 或与肿瘤细胞相互作用, 促进肿瘤的发生、发展和转移, 并与肿瘤耐药相关; 抑制CAFs可以抑制大肠癌进展[31-34].
阮善明等[35-37]研究发现, 解毒三根汤(藤梨根、水杨梅根、虎杖根)含药血清能抑制结肠癌细胞迁移, 降低CAFs细胞TGF-β1、MMP-9分泌和α平滑肌肌动蛋白表达; 进一步研究发现, 解毒三根汤可升高CAFs中Sirt1(Sirtuin 1)的表达, 上调IκBα和IκKα/β(IκB kinase α/β)磷酸化, 抑制P65磷酸化; CAFs能促结肠癌肝脏转移, 解毒三根汤可通过调控CAFs抑制结肠癌肝转移; 提示解毒三根汤可通过干预CAFs抑制结肠癌转移.
血管生成是肿瘤生长的基础, 抑制血管生成已成为肿瘤常规治疗, 中医药在抑制肿瘤血管生成方面具有明显的作用. 姚子涵等[38]研究显示, 蟾毒灵在体外可以抑制人脐静脉内皮细胞增殖, 在体内可以抑制结肠癌肿瘤生长, 并可抑制VEGF表达. 杨雪峰等[39]研究显示, 龙葵碱、VEGF抗体及两者联合时均能抑制人结肠癌HT-29细胞诱导的血管生成. 袁昌劲等[40]研究发现, 去甲斑蝥素能抑制人结肠癌生长和微血管生成, 其机制可能与下调VEGF、VE-Cad(vascular endothelial cadherin)、MMP-2等基因表达相关.
Lin等[41]研究发现, 白花蛇舌草提取物可抑制结肠癌血管生成, 其机制可能与下调SHH(sonic hedgehog)信号转导及其靶基因VEGF表达相关. Wei等[42]研究显示, 半枝莲可以抑制结肠癌生长和血管生成, 其机制与抑制Hedgehog信号转导及其靶基因VEGF表达相关. Qian等[43]研究表明, 重楼可以抑制血管生成和结肠癌肿瘤生长, 其机制与促血管内皮细胞凋亡和细胞周期阻滞相关. 胡静等[44]研究发现, 白头翁醇提物在体外可抑制结肠癌细胞增殖和血管生成, 其机制可能与抑制血管内皮细胞增殖、迁移和小管形成, 诱导细胞凋亡, 抑制有丝分裂相关.
本课题组证实藤龙补中汤可以促结肠癌细胞凋亡和细胞衰老, 下调VEGF表达, 抑制结肠癌血管生成, 从而抑制结肠癌肿瘤生长[45]. 片仔癀可以抑制乏氧诱导的血管生成, 其机制与抑制HIF-1α/VEGF-A信号转导相关[46]. 健脾解毒方(生黄芪、白术、薏苡仁、石见穿、野葡萄藤、八月札等)可以通过环氧合酶2(cyclooxygenase 2, COX-2)-Wnt/β-catenin信号通路下调血管生成相关基因VEGF、促血管生成素-2和bFGF表达, 抑制结肠癌生长和血管新生[47]. 抑癌方(莪术、马齿苋、木馒头、藤梨根、冬瓜子等)对小鼠肠癌移植瘤有一定抑制作用, 其机制可能与降低VEGF和HIF-1α表达抑制血管生成相关[48]. 这些研究提示中药可以抑制大肠癌血管生成, 下调VEGF表达是中药的重要作用机制.
肿瘤细胞呈现无限增殖, 对氧和葡萄糖的消耗高于正常组织; 随着肿瘤的生长及体积增大, 肿瘤组织血流灌注不足, 出现肿瘤组织缺氧. HIF是介导细胞低氧反应的关键转录因子, 由α亚基和β亚基组成. HIF-1α在大肠癌中高表达, 与血管生成、肿瘤侵袭、治疗反应乃至预后直接相关; 下调HIF-1α可以抑制大肠癌细胞增殖和血管生成[49,50].
李雷宇等[51]研究显示, 川芎嗪能抑制大肠癌sw620裸鼠移植瘤生长, 其机制可能与下调HIF-1α与VEGF表达和血管生成相关. 王耀焓等[52]研究表明低剂量川芎对肿瘤干细胞具有杀伤作用, 其机制可能与抑制HIF-1α蛋白表达, 改善肿瘤乏氧微环境相关. 毛丹等[53]研究显示, 健脾解毒方(黄芪、白术、西洋参等)可以抑制大肠癌细胞增殖, 下调HIF-1α和VEGF等蛋白表达. 梁慧等[54]研究表明, 肠复方(黄芪、党参、白术、薏苡仁、山药、陈皮、壁虎、地鳖虫、白花蛇舌草、半边莲、菟丝子、女贞子、苏木、莪术)可以抑制大肠癌HIF-1α、MMP-2表达. 马宇霆等[55]研究显示, 健脾化瘀方(白术、地锦草、丹参、蚤休、莪术、半枝莲、茵陈)可以抑制缺氧微环境下SW480结肠细胞增殖、黏附及侵袭能力, 并具有一定的浓度依赖性. 这些研究显示, 中药可以抑制乏氧调控基因HIF-1α等表达, 从而改善大肠癌乏氧状态, 抑制肿瘤生长或血管生成.
细胞外基质(extracellular matrix, ECM)是由细胞分泌到胞外的大分子物质形成的动态网状结构, 由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等组成, 可分为基底膜和间隙结缔组织; 是肿瘤微环境的重要组成部分, 对肿瘤的发生、发展及转移均有重要作用[56]. 细胞外MMPs能够降解细胞外基质, 促使肿瘤转移; 组织金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)是MMPs的抑制剂; MMPs和TIMPs与大肠癌预后直接相关[57,58].
人参皂苷Rg3能抑制人结肠癌HT-29细胞生长和迁移, 其机制可能与下调MMP-1表达、上调TIMP-1表达相关[59]. 人参皂苷Rh2可抑制结肠癌LoVo细胞迁移和转移, 并可下调CD44、MMP-2蛋白表达, 上调TIMP-2、E-Cadherin和β-catenin蛋白表达[60]. 黄芩苷可能通过下调MMP-9和COX-2蛋白的表达, 从而抑制SW480细胞增殖、迁移和侵袭[61]. 青蒿琥酯可抑制Lovo细胞增殖和侵袭, 同时伴随高迁移率族蛋白1和MMP-2蛋白表达降低[62].
肠益煎方(太子参、白术、茯苓、木香、枳实、半枝莲、白花蛇舌草、蜀羊泉、甘草等)能降低大肠癌化疗患者血清MMP-2和MMP-9[63]. 健脾补肾方(黄芪、白术、熟地黄、补骨脂、蛇六谷、神曲、甘草等)具有抑制小鼠肠癌原位移植瘤模型肺转移的作用, 可能与下调MMP-2蛋白表达有关[64]. 健脾解毒汤(黄芪、山药、生薏苡仁、炒薏苡仁、红藤、蛇舌草、炒白术、败酱草等)及其加减方对大肠癌细胞的增殖、侵袭及转移具有抑制作用, 其机制可能与下调肿瘤细胞MMP-9相关[65]. 这些研究表明, 中药可以调控肿瘤基质重构蛋白MMPs和TIMPs等蛋白表达, 从而抑制大肠癌转移.
总之, 中医药, 包括中药复方、单药和单体, 可以从不同角度调控大肠癌微环境, 对CD4+ T和CD8+ T细胞、调节性T细胞、NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管生成、乏氧微环境、胞外基质等均有调控作用; 这些研究从肿瘤微环境的角度明确了相关中药的作用机制, 为进一步应用中药治疗大肠癌提供了基础; 并为研究其他中药对大肠癌微环境的作用提供了重要的参考. 值得注意的是, 其中相当部分研究为中药单药或单体, 在常规辨证论治基础上合理配伍这些中药/单体是否会提高疗效值得进一步研究. 此外, 这些中药联合化疗或靶向治疗, 是否可提高大肠癌治疗疗效也值得研究.
肿瘤微环境与大肠癌发生发展关系密切, 可以影响抗肿瘤免疫、血管生成和大肠癌转移, 并与大肠癌的预后密切相关; 已成为大肠癌治疗的靶标. 研究可以调控大肠癌微环境的药物, 包括中医药, 将有可能进一步提高大肠癌的临床疗效.
中医药是治疗大肠癌的重要手段, 包括复方、单药和单体, 可以直接作用于大肠癌细胞, 也可以影响大肠癌微环境. 本文重点介绍了中医药对大肠癌微环境的调控作用及机制; 但中药对大肠癌微环境的配伍作用亟待进一步的研究.
肿瘤微环境靶向大肠癌治疗是目前的研究热点, 针对大肠癌微环境中免疫细胞、血管生成、肿瘤相关成纤维细胞、胞外基质等微环境的治疗研究正在进行中, 其中靶向血管生成的贝伐单抗已成功用于大肠癌的临床治疗.
本文系统总结了中医药对大肠癌微环境的调控作用, 将有助于推进本领域的研究, 为中医药治疗大肠癌提供新的基础, 从而提高大肠癌的临床疗效.
肿瘤微环境: 肿瘤所处的局部细胞环境, 由基质细胞、胞外基质、血管、淋巴管、细胞/趋化因子等组成, 其中基质细胞包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等.
安振涛, 主治医师, 南京中医药大学; 戴二黑, 教授, 主任医师, 石家庄市第五医院; 容景瑜, 住院医师, 广州中医药大学附属顺德中医院肿瘤中心; 文彬, 研究员, 广州中医药大学脾胃研究所
本文选题较为新颖, 结合所在课题组的研究成果进行阐述, 能较好地反映近年来中医药研究肿瘤微环境的水平, 内容全面、丰富, 可读性高; 为中医药治疗大肠癌提供了新的基础, 并为大肠癌治疗研究提供了新的线索.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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