修回日期: 2014-03-23
接受日期: 2014-04-03
在线出版日期: 2014-05-08
目的: 评价并比较扶正、祛邪、扶正祛邪治则(通过这3种治则指导的中医治疗来反映, 即扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗)对结直肠癌术后复发转移的影响.
方法: 基于采用非干预性临床研究的方法收集数据; 采用寿命表法、Wilcoxon(Gehan)检验、Cox比例风险模型等统计学方法分析并比较扶正、祛邪、扶正祛邪三种不同中医治疗对结直肠癌术后复发转移的影响.
结果: 寿命表法和Wilcoxon(Gehan)检验的结果显示, TNM分期(P = 0.000)、年龄(P = 0.045)、组织分化程度(P = 0.000)、放疗(P = 0.000)、中药治疗(P = 0.001)在累积无病生存率上的差异有统计学意义. 不同中药治疗按扶正、祛邪、扶正祛邪区别并分别与对照组比较, 差异均有统计学意义(P = 0.000, P = 0.005, P = 0.019). Cox比例风险模型的多因素分析显示, TNM分期、年龄、组织分化程度、放疗、中药治疗是结直肠癌术后复发转移的独立影响因素, 其中中药治疗是保护性因素. Wilcoxon(Gehan)检验对扶正、祛邪、扶正祛邪治疗进行两两比较, 三者在术后无病生存上的差异均无统计学意义(P>0.05). 扶正治疗在3年、5年的年累计无病生存率(year accumulative disease free survival rate, YDFSR)上与祛邪、扶正祛邪治疗无明显差别, 但在10年YDFSR上明显高于后两者(47.00%、33.00%、32.00%), 在中位无病生存期方面, 也明显长于后两者(91.28 mo、44.84 mo、52.45 mo).
结论: 扶正、祛邪、扶正祛邪治则指导的中医治疗均能有效抑制结直肠癌术后复发转移; 在预防结直肠癌术后复发转移的中医药治疗上, 不必过于囿于扶正、祛邪、扶正祛邪治疗的任何一种, 具体治则和治法仍应突出辨证论治的重要性; 患者在获得5年无病生存后, 其治疗在辨证论治的基础上, 适当考虑扶正中药的应用, 可能能获得更好的远期无病生存率.
核心提示: 在预防结直肠癌术后复发转移的中医药治疗上, 扶正、祛邪、扶正祛邪治则指导下的中医药治疗均有显著疗效; 具体治疗仍需重视辨证论治; 在获得5年无病生存后, 适当应用扶正中药, 可能能获得更好的远期无病生存率.
引文著录: 侯风刚, 石齐, 王伟炳, 陈旻, 余青青, 任建琳, 李文, 殷佩浩, 李琦, 花宝金. 不同中医治则对结直肠癌术后复发转移的影响. 世界华人消化杂志 2014; 22(13): 1890-1896
Revised: March 23, 2014
Accepted: April 3, 2014
Published online: May 8, 2014
AIM: To analyze the effects of three different Chinese medicine treatments, Fuzheng, Quxie and Fuzhengquxie, on postoperative relapse and metastasis of colorectal cancer (CRC).
METHODS: The data were collected on the basis of non-interventional clinical research. Life-table, Wilcoxon (Gehan) test and Cox proportional hazard model (multivariate analysis) were used to reveal the effect of Chinese medicine treatments on relapse and metastasis of postoperative CRC.
RESULTS: The results of life-table analysis and Wilcoxon (Gehan) test showed that there were significant correlations between DFS and TNM stage (P = 0.000), age (P = 0.045), histopathologic differentiation (P = 0.000), radiotherapy (P = 0.000) and Chinese medicine treatment (P = 0.001). The differences between Fuzheng vs control, Quxie vs control and Fuzhengquxie vs control were all statistically significant (P = 0.000, 0.005, 0.019, respectively). Cox multivariate analysis showed that TNM stage, age, histopathologic differentiation, radiotherapy and Chinese medicine treatment were all independent influencing factors, among which Chinese medicine treatment was a protective one. Pairwise comparisons of Fuzheng, Quxie and Fuzhengquxie revealed that there were no statistical differences (P > 0.05 for all) in the 3- and 5-year accumulative survival rates (YDFSR), however, the 10-YDFSR and median DFS were longer in the Quxie group than in the other two groups (47.00% vs 33.00%, 32.00%; 91.28 mo vs 44.84 mo, 52.45 mo; P < 0.05 for all).
CONCLUSION: The Chinese medicine treatments directed by therapeutic guidance of Fuzheng, Quxie and Fuzhengquxie can all inhibit postoperative relapse and metastasis of CRC. In the prevention of postoperative relapse and metastasis of CRC with Chinese medicine therapy, we do not have to limit to any of the three Chinese medicine treatments, but should focus on treatment based on syndrome differentiation. After patients achieve 5-year DFS, the appropriate application of Fuzheng therapy on the basis of syndrome differentiation and treatment may contribute to better long-term DFS.
- Citation: Hou FG, Shi Q, Wang WB, Chen M, Yu QQ, Ren JL, Li W, Yin PH, Li Q, Hua BJ. Effects of different Chinese medicine treatments on postoperative relapse and metastasis of colorectal cancer: A non-interventional clinical study. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(13): 1890-1896
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i13/1890.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i13.1890
术后复发转移是结直肠癌相关死亡的重要原因, 降低术后复发转移是结直肠癌术后治疗最需要关注的问题. 有研究表明, 中医药能有效地减少结直肠癌术后的复发和转移[1]. 扶正治疗(扶正中药为主)、祛邪治疗(祛邪中药为主)、扶正祛邪治疗(扶正中药与祛邪中药并重)是扶正祛邪治则的临床具体运用原则. 结直肠癌中医治疗非常复杂, 在扶正祛邪原则的临床具体应用上存在较大争议, 尽管一些研究提示扶正治疗[2,3]或扶正祛邪治疗[4,5]可能会存在一定优势, 但尚无直接的循证依据. 本研究尝试评价并比较上述3种治则对结直肠癌术后复发转移的影响.
病例来自上海市中医医院、普陀医院、曙光医院3家医院于2005-01/2012-08收治的结直肠癌患者, 并符合以下各种要求者. 诊断标准: 参照《新编常见恶性肿瘤诊治规范(大肠癌分册)》的大肠癌诊断标准, 依据手术病理组织学诊断明确; 依据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)结直肠癌TNM分期系统(第六版)进行临床病理分期. 纳入标准: (1)有明确手术病理组织学诊断者; (2)TNM分期为I-Ⅲ期的患者; (3)年龄≥18岁; (4)知情同意并接受随访者; (5)临床相关病历资料(包括中药方)完整. 排除标准: (1)不符合上述诊断标准; (2)孕妇、有精神疾病患者; (3)二重癌或多重癌患者; (4)因意外死亡的患者. 有上述任何一项者均不能入选. 删失标准: (1)观察期满仍未复发; (2)生存但中途失访; (3)死于其他疾病.
1.2.1 病例收集: 采用非干预性临床研究的方法收集数据. 具体方法: 通过3家医院的电子病历管理系统进行检索, 按患者信息查找病例原始资料, 对符合要求的患者进行信息登记, 并通过随访获取并完善患者的各项资料信息, 然后对其相关资料进行整理.
1.2.2 随访: 从患者首次入选开始随访, 时间截止到2013-08-30, 病例信息、门诊记录、电话问询为随访的主要方式, 至患者出现复发或转移、死亡、失访或最后一次随访时间为终点, 研究结局为患者复发或转移, 每6 mo随访一次.
1.2.3 中药治疗的相关规定: 中成药规定: 连续服用中成药6 mo及以上时间者为系统服用中药, 否则为"无". 根据服用的中成药将患者接受的中药治疗按扶正、祛邪、扶正祛邪分为三类: (1)扶正治疗(贞芪扶正胶囊、十一味参芪胶囊、金水宝、百令胶囊等扶正中成药, 服用其中的一种或多种); (2)祛邪治疗(康赛迪胶囊、平消胶囊、肿节风片、金龙胶囊等祛邪中成药, 服用其中一种或多种); (3)扶正祛邪治疗(扶正药和祛邪药同用). 中药煎剂规定: 连续服用中药煎剂6 mo及以上时间者为系统服用中药, 否则为"无". 中药分为3类: (1)扶正方药, 处方中扶正中药味数、剂量≥全方3/5的为"扶正"方药; (2)祛邪方药, 处方以清热解毒、活血化瘀、化痰散结、理气消滞等祛邪药物为主, 规定为处方中祛邪中药味数、剂量≥全方3/5的为"祛邪"方药; (3)扶正祛邪方药, 处方中扶正中药和祛邪中药在味数、剂量上大体相当. 中药类别判定: 由3名中医肿瘤专业的副主任医师及以上职称的医师以"背靠背"方式对每1个患者服用的中药(含中成药)进行综合分析, 判别其所属类别; 对于有明显疑议的处方, 由另外3名中医肿瘤专家共同讨论后决定. 根据中药治疗将患者分为扶正组、祛邪组、扶正祛邪组、对照组(未系统服用中成药或中药煎剂的归为对照组).
1.2.4 观察指标: 性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、TNM分期、合并症(糖尿病、心脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病)、放疗、化疗、中药应用. 无病生存(disease-free survival, DFS)期: 从手术后开始至疾病复发转移或各种原因导致患者死亡的时间. 累积无病生存率(cumulative proportion of DFS): 患者经过t个单位时间后仍无病存活的概率.
1.2.5 数据收集及转换: 根据病例报告表(case report form, CRF)的项目采用Microsoft Excel管理软件建立病例资料数据库, 符合标准病例的相关信息录入数据库, 并对其编码赋值(表1).
| 因素 | 赋值 |
| 性别 | 男: 1; 女: 2 |
| 年龄 | <60岁: 1; ≥60岁: 2 |
| 肿瘤部位 | 结肠: 1; 直肠: 2 |
| 分化程度 | 低分化:1; 中分化: 2; 高分化: 3 |
| 分期 | Ⅰ期: 1; Ⅱ期: 2; Ⅲ期: 3 |
| 放疗 | 无: 0; 有: 1 |
| 化疗 | 无: 0; 有: 1 |
| 合并症 | 无: 0; 有: 1 |
| 中药类别 | 扶正组: 1; 祛邪组: 2; 扶正祛邪组: 3; 对照组(未服用): 4 |
| 复发转移时间 | 月 |
| 研究结局 | 删失: 0; 复发转移: 1 |
统计学处理 应用SPSS16.0统计软件. 单因素分析采用寿命表法和Wilcoxon(Gehan)检验, 寿命表法计算累积无病生存率并绘制无病生存曲线, Wilcoxon(Gehan)对组间无病生存分布差异进行显著性检验. 多因素分析采用Cox比例风险模型. 所有统计分析的显著性标准为α = 0.05, 以P<0.05为差异有统计学意义.
共有569例Ⅰ-Ⅲ期的结直肠癌术后患者入组并进行了随访, 其中复发转移282例, 未复发转移287例, 删失数据比50.44%. 所有病例中, 失访18例, 与结直肠癌无关死亡43例.
我们对年龄、性别、肿瘤部位、中药治疗等9个可能影响患者术后复发转移的临床、病理特征用单因素分析方法进行了分析, 表2概括了分析的结果. 性别(P = 0.105)、肿瘤部位(P = 0.110)、化疗(P = 0.479)、合并症(P = 0.145)在无病生存上均无统计学差异. 差异有统计学意义的是TNM分期(P = 0.000)、年龄(P = 0.045)、组织分化程度(P = 0.000)、放疗(P = 0.000)、中药治疗(P = 0.001). 进一步将不同中药治疗分别按扶正、祛邪、扶正祛邪与对照组比较, 均有统计学意义(P = 0.000, P = 0.005, P = 0.019). 图1, 2分别显示了中药治疗与对照组、不同中药治疗与对照组在无病生存上的差异.
| 影响因素 | n | P值 |
| 性别 | 0.105 | |
| 男 | 294 | |
| 女 | 275 | |
| 年龄(岁) | 0.045 | |
| <60 | 348 | |
| ≥60 | 221 | |
| 肿瘤部位 | 0.110 | |
| 结肠癌 | 351 | |
| 直肠癌 | 218 | |
| 组织分化程度 | 0.000 | |
| 低分化 | 83 | |
| 中分化 | 404 | |
| 高分化 | 82 | |
| 放疗 | 0.000 | |
| 无 | 521 | |
| 有 | 48 | |
| 化疗 | 0.479 | |
| 无 | 108 | |
| 有 | 461 | |
| 合并症 | 0.145 | |
| 无 | 306 | |
| 有 | 263 | |
| TNM分期 | 0.000 | |
| Ⅰ期 | 93 | |
| Ⅱ期 | 226 | |
| Ⅲ期 | 250 | |
| 中医治疗 | 0.001 | |
| 扶正 | 158 | 0.000 |
| 祛邪 | 65 | 0.005 |
| 扶正祛邪 | 95 | 0.019 |
| 对照 | 251 |
将中药治疗、组织分化程度、TNM分期、放疗、年龄因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析, 表3显示了变量筛选过程中每一步似然函数值的变化. 表3给出了逐步回归法(Forward LR)经过5步筛选, 第5步似然函数值的差值为13.683, P = 0.000,说明第5步的模型最佳. 分析的最终结果显示: 放疗(P = 0.000)、中药治疗(P = 0.000)、年龄(P = 0.000)、分化程度(P = 0.000)、TNM分期(P = 0.000)在无病生存上的差异均有统计学意义, 说明这五个因素是结直肠癌术后复发转移的独立影响因素. 表4概括了Cox比例风险模型分析的结果.
| 步骤 | (-2)倍的对数似然函数的值 | Overall (score) | Change from previous step | Change from previous block | ||||||
| χ2 | df | Sig. | χ2 | df | Sig. | χ2 | df | Sig. | ||
| 1 | 3137.034 | 75.688 | 2 | 0.000 | 79.537 | 2 | 0.000 | 79.537 | 2 | 0.000 |
| 2 | 3117.917 | 104.040 | 3 | 0.000 | 19.117 | 1 | 0.000 | 98.654 | 3 | 0.000 |
| 3 | 3092.396 | 129.517 | 6 | 0.000 | 25.521 | 3 | 0.000 | 124.176 | 6 | 0.000 |
| 4 | 3073.556 | 148.485 | 8 | 0.000 | 18.839 | 2 | 0.000 | 143.015 | 8 | 0.000 |
| 5 | 3059.873 | 160.894 | 9 | 0.000 | 13.683 | 1 | 0.000 | 156.698 | 9 | 0.000 |
| 影响因素 | P值 | RR | 95.0%CI |
| 放疗 | 0.000 | 2.691 | 1.921-3.769 |
| 中药治疗 | 0.000 | ||
| 扶正vs对照 | 0.000 | 0.509 | 0.378-0.687 |
| 祛邪vs对照 | 0.008 | 0.596 | 0.406-0.875 |
| 扶正祛邪vs对照 | 0.001 | 0.544 | 0.386-0.768 |
| 年龄 | 0.000 | 1.612 | 1.256-2.068 |
| 分化程度 | 0.000 | ||
| 低vs高 | 0.000 | 2.777 | 1.729-4.459 |
| 中vs高 | 0.010 | 1.749 | 1.143-2.677 |
| TNM分期 | 0.000 | ||
| ⅠvsⅢ | 0.000 | 0.187 | 0.116-0.301 |
| ⅡvsⅢ | 0.000 | 0.480 | 0.370-0.622 |
多因素分析(表4)显示, 与对照组相比较, 中药治疗的差异有统计学意义(P = 0.000), 其中, 扶正治疗(P = 0.000)、祛邪治疗(P = 0.008)、扶正祛邪治疗(P = 0.001)也均有统计学意义. 扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗的相对危险度RR分别为0.509(95%CI: 0.378-0.687)、0.596(95%CI: 0.406-0.875)、0.544(95%CI: 0.386-0.768), 说明在接受扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗的结直肠癌术后复发转移的风险分别是对照组(不接受中药治疗)的0.509倍、0.596倍、0.544倍, 也即说明接受三者治疗均比不接受中药治疗要好.
对中药治疗的单因素和多因素分析的结果是一致的, 与对照组相比较, 其差异均有统计学意义. 因此, 我们进一步比较分析了不同中药治疗对结直肠癌术后复发转移的影响. 应用寿命表法计算不同中药治法的3年、5年累积生存率和中位无病生存期, 并应用Wilcoxon(Gehan)检验对不同中药治疗进行两两比较(表5). 结果显示, 与对照组相比较, 扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗在结直肠癌术后无病生存上的差异均有统计学意义(P<0.05), 这与单因素和多因素分析的结果是一致的. 3种不同治法之间的两两比较显示, 其差异均无统计学意义(P>0.05). 在累计无病生存率(year accumulative disease free survival rate, YDFSR)方面, 三种治法的3年YDFSR分别为60.00%、61.00%、57.00%, 5年YDFSR分别为51.00%、46.00%、47.00%, 10年YDFSR分别为47.00%、33.00%、32.00%, 均显著高于对照组; 扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗的3年YDFSR、5年YDFSR差别不大, 但扶正治疗的10年YDFSR明显比后两者高. 在中位无病生存期方面, 三种治法分别为91.28、44.84、52.45 mo, 均比对照组的32.63 mo延长, 其中扶正治疗延长最为显著.
| 中医治疗 | n | 3YDFSR(%) | 5YDFSR(%) | 10YDFSR(%) | Medians(mo) | P值 | |||
| 扶正 | 祛邪 | 扶正祛邪 | 对照 | ||||||
| 扶正 | 158 | 60.00 | 51.00 | 47.00 | 91.28 | - | 0.936 | 0.359 | 0.000 |
| 祛邪 | 65 | 61.00 | 46.00 | 33.00 | 44.84 | 0.936 | - | 0.427 | 0.005 |
| 扶正祛邪 | 95 | 57.00 | 47.00 | 32.00 | 52.45 | 0.359 | 0.427 | - | 0.019 |
| 对照 | 251 | 45.00 | 39.00 | 11.00 | 32.63 | 0.000 | 0.005 | 0.019 | - |
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率在男性和女性中均居第3位[6], 也是肿瘤相关性死亡的第2大常见原因[7,8]. 近年来, 随着手术、放化疗方案的改进及肿瘤血管抑制剂的应用, 结直肠癌的5年生存率提高到60%-75%[9], 但术后的复发转移仍居高不下, 成为结直肠癌死亡的主要原因. 结直肠癌术后的有效防治成为降低结直肠癌术后复发转移风险的关键.
放化疗是当前最重要的结直肠癌辅助治疗手段, 抗肿瘤血管治疗也是近年来开发的辅助治疗药物. 除放疗肯定能在一定程度上降低结直肠癌术后复发转移率外, 化疗的作用和抗肿瘤血管治疗对结直肠癌术后的作用仍存在争议[10-12], 迄今为止, 仍有超过1/4的病例会在术后出现复发转移[13,14]. 近些年来, 包括中医药在内的补充替代医学对于结直肠癌术后复发转移的预防作用逐步引起人们的重视. 在亚洲, 主要是在中国, 中医药治疗已成为包括手术在内的结直肠癌综合治疗中的重要组成部分[1,15-17], 越来越多的研究表明, 中药能有效地降低结直肠癌术后复发转移的风险[18-20].
本研究中, 单因素和多因素分析的结果显示, 除年龄[21]、放疗[22,23]、分化程度[24-26]、TNM分期[27,28]外, 中药治疗也是结直肠癌术后复发转移的独立影响因素, 而且中药治疗中的扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗与对照组比较也均有统计学意义(P<0.05). 多因素分析的结果还显示, 接受这3种中药治疗的结直肠癌术后复发转移的风险分别是对照组(不接受中药治疗)的0.509倍、0.596倍、0.544倍, 说明这三种治疗是保护性的影响因素, 均能有效降低结直肠癌的术后复发转移.
扶正治疗、扶正祛邪治疗在结直肠癌的中医药治疗中颇受重视, 近年来多项研究也显示了益气补肾[29]、气血双补[3,30]等扶正治疗在预防结直肠癌术后复发转移中所起的重要作用, 而扶正祛邪治疗也有多项类似报道[4,31]. 祛邪治疗能在一定程度上能延长结直肠癌患者生存期, 提高其生存质量, 减少致死率[32,33], 但是否能有效降低术后复发转移率, 目前尚存在争议[34]. 本项研究的结果表明, 祛邪治疗也能有效抑制结直肠癌术后复发转移. 在此基础上, 我们对扶正治疗、祛邪治疗、扶正祛邪治疗进行了两两比较, 所有比较均无统计学意义(P>0.05), 说明在预防结直肠癌术后复发转移方面, 这三种治疗总体上并无较大差异.
本研究采用非干预性的临床研究方法, 分析数据来源于临床医师辨证论治的病例资料. 结合以上研究结果, 我们认为, 采用扶正、扶正祛邪还是祛邪治疗, 总体上应当根据患者的具体临床表现, 而不必过于拘于扶正、祛邪或是扶正祛邪观点的限制, 中医药治疗在预防结直肠癌术后复发转移上仍应突出辨证论治的思维.
尽管扶正、祛邪、扶正祛邪治疗三者之间在总体无病生存上的差异并无统计学意义, 三者在3年、5年YDFSR上的差异并不明显, 但在10年YDFSR上, 扶正治疗明显高于祛邪治疗和扶正祛邪治疗(47.00%、33.00%、32.00%); 而且扶正治疗的中位生存期也显著长于后两者(91.28、44.84、52.45 mo), 提示其在结直肠癌术后复发转移的远期预防上可能存在一定优势. 因此, 在获得5年无病生存后, 在辨证论治基础上, 适当考虑扶正中药的应用, 有可能能获得更好地远期无病生存率.
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 术后的高复发转移率是当前治疗一个瓶颈. 传统中医药在预防结直肠癌术后复发转移上有较好疗效, 其作用越来越受到关注.
徐列明, 教授, 上海中医药大学附属曙光医院(东部)肝二科; 魏睦新, 教授, 南京医科大学第一附属医院
扶正、祛邪、扶正祛邪治疗是中医扶正祛邪治则的临床具体运用原则. 在预防结直肠癌术后复发转移上, 有关三种治疗之间的优劣一直存在较大争议, 给临床具体治疗带来困惑.
一些研究提示扶正治疗或扶正祛邪治疗可能会存在一定优势, 但尚无直接循证依据.
运用循证医学的理念和研究方法评价并比较三种治疗的效果, 以期为此3种治疗在临床的合理运用提供循证依据.
该研究的结果通过评价并比较3种治疗的优劣, 有助于解决当前中医临床治疗的困惑.
该文尝试评价和比较不同中医治则对结直肠癌术后复发转移的影响, 有重要的临床意义和一定的学术价值. 由于研究内容非常复杂, 目前没有成熟的研究方法, 难度很大, 正因为此, 作者在考虑复杂因素影响的基础上, 运用循证医学的理念和研究方法进行大胆尝试在一定程度上值得肯定.
编辑 郭鹏 电编 鲁亚静
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