修回日期: 2013-01-08
接受日期: 2013-01-25
在线出版日期: 2013-02-28
人体感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)后可有无症状的隐性感染、急性乙型肝炎和急性重型乙型肝炎等多种临床表现. 此后有的清除病毒, 表现为自限性HBV感染, 而约90%的儿童和10%的成人则转为HBV携带者或慢性乙型肝炎, 并可进一步发展成肝硬化和肝细胞癌. CD4+T淋巴细胞在抗感染免疫中起核心作用. 他有Th1、Th2、Treg、Th17、Th22、Tfh和Th9等多种亚群, 均可来自于同一祖细胞(Th0), 有着各自的分化途径和分泌不同的细胞因子, 起着不同的作用. 但彼此又相互作用和相互转化, 尤其是Th1/Th2和Th17/Treg的平衡在HBV感染的临床转归中发挥着重要作用.
引文著录: 夏妍, 张淑云. CD4+T淋巴细胞亚群与HBV感染不同临床转归的关系. 世界华人消化杂志 2013; 21(6): 498-507
Revised: January 8, 2013
Accepted: January 25, 2013
Published online: February 28, 2013
Various clinical manifestations may develop in people infected with hepatitis B virus (HBV), ranging from asymptomatic infection to acute severe hepatitis B. Some infections become self-limiting when the virus is cleared, while approximately 90% of children and 10% of adults become HBV carriers or patients with chronic hepatitis B, who can further develop cirrhosis and hepatocellular carcinoma. CD4+ T lymphocytes play a central role in anti-infection immunity and can be divided into different subsets, including Th1, Th2, Treg, Th17, Th22, Th9 and Tfh. These T lymphocyte subsets all come from the same progenitor cells (Th0), although they have particular differentiation pathway and secrete different kinds of cytokines. Furthermore, they are able to interact with each other and change into each other. Particularly, the balances of Th1/Th2 and Th17/Treg play a vital role in determining the clinical outcomes of HBV infection.
- Citation: Xia Y, Zhang SY. Changes in CD4+ T lymphocyte subsets and clinical outcomes of hepatitis B virus infection. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(6): 498-507
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i6/498.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i6.498
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染仍是世界范围内的公共健康问题. 人体感染HBV后可有不同的临床表现和转归, 可表现为无症状的隐性感染、急性乙型肝炎和急性重型乙型肝炎, 随后有的清除病毒, 表现为自限性HBV感染, 而在儿童约90%、成人约10%则转为HBV携带者或慢性乙型肝炎, 其中慢性乙型肝炎与肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的形成密切相关[1]. 长期的基础研究和临床实践表明HBV感染的不同临床转归主要与病毒感染时的年龄、感染途径, 以及病毒载量、基因型和宿主免疫状态等有关, 特别是与机体针对HBV产生的特异性细胞免疫反应相关[2]. 以往对HBV感染研究认为, 在HBV清除过程中CD8+细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte, CTL)对靶细胞的杀伤起主要作用, CD4+T淋巴细胞起辅助作用. 而HBV感染免疫缺陷小鼠的研究证实了CD8+T淋巴细胞的诱导需要CD4+T细胞的存在, 缺失则会影响CD8+T淋巴细胞的启动[3]. Bertoletti等[4]报道CD4+T淋巴细胞在HBV感染免疫清除中发挥重要作用, 在缺少CD4+T淋巴细胞时CTL的活性降低以及机体免疫产生的抗体无法达到完全清除HBV的需求进而导致感染的持续. 这也与基础免疫学的研究相一致, 即CD4+T淋巴细胞是哺乳动物适应性免疫应答的协调中心, 在对抗各种外来抗原侵袭的免疫应答中起核心作用[5]. 迄今为止已经发现CD4+T淋巴细胞有多种不同的功能亚群, 在HBV感染中不同CD4+T细胞亚群的激活可能导致机体对HBV产生不同的免疫反应, 从而导致不同的临床表现和转归, 因此在HBV感染过程中弄清楚各亚群所发挥的作用是很关键的.
1986年Mosmann等[6]通过对小鼠的CD4+T淋巴细胞研究发现活化的CD4+T淋巴细胞分泌的细胞因子谱不同, 遂将CD4+T淋巴细胞分为Th1和Th2两种细胞亚群. 1991年Romagnani等[7]在人体T淋巴细胞研究中也发现了Th1和Th2细胞亚群的存在, 以此为起端进一步研究发现体内初始CD4+T淋巴细胞(Th0细胞)受到外来抗原刺激后能够增殖分化为7种不同的功能亚群, 而且这些CD4+T淋巴细胞亚群有着各自不同的转录因子, 在不同的分化环境中其所分泌的细胞因子谱也不同.
参与Th1细胞分化的细胞因子主要有白介素(interleukin, IL)-12、IL-18、IL-27和干扰素-γ(Interferon-γ, IFN-γ), 其中IL-12起主要作用. Th0细胞首先在IFN-γ和IL-27的作用下表达IL-12受体, 在IL-12的刺激下激活信号分子STAT4协同转录因子T-bet表达; 与此同时IL-12还能诱导选择性表达在小鼠Th1细胞的IL-18受体[8]. IL-18通过上调IL-12受体协同IL-12诱导IFN-γ产生[9]. IFN-γ可以通过增强Th1细胞信号分子STAT1促使T-bet的表达增加, 后者与Th1细胞表面IFN-受体结合, 形成正反馈; IFN-γ同时也对Th17和Th2的分化起负调节作用[10].
T-bet是Szabo等[11]于2000年发现的Th1细胞亚群的特异性转录因子. 在Th1细胞分化过程中T-bet具有促进分化的作用, 主要通过STATl依赖的途径调控IFN-γ基因表达, 进而产生大量IFN-γ, 而后者又可以逆向调控T-bet表达水平形成正反馈, 使IFN-γ大量增多[12]; T-bet同时也是IL-12 Rβ2强有力的激活剂, 能够加大IL-12对Th0细胞的反应, 进一步促进Th0向Th1细胞分化[13]. T-bet调节Th1细胞分化的重要性也在T-bet基因敲除小鼠中得到了证实[14]. T-bet对Th2细胞的抑制功能主要表现在能够直接抑制Th2细胞特异转录因子GATA3的表达, 拮抗GATA3对Th1细胞分化的抑制作用; 抑制IL-4、IL-5、IL-12等Th2型细胞因子的产生, 确保Th0向Th1细胞分化的顺利进行[11].
Th1细胞产生的主要细胞因子有IFN-γ、肿瘤坏死因子-β(tumor necrosis factor-β, TNF-β)和IL-2R. 他们参与细胞介导的免疫反应、抵抗细菌感染、介导迟发型超敏反应, 以及加强对病毒等细胞内致病因子的清除.
Harrington等[15]于2006年研究发现Th2细胞分化主要通过IL-4/IL-4R信号使Th0细胞的STAT-6激活, 促进GATA-3的表达. IL-4在促进Th2细胞分化的同时也抑制Th17细胞的分化.
GATA-3是1993年发现的具有锌指结构的GATA家族中的成员, 是Th2细胞特异性转录因子. 一方面GATA-3强烈激活 IL-5启动子, 能直接上调 IL- 4和IL- 5等Th2类细胞因子的表达; 另一方面GATA-3协同转录因子MAF与STAT6共同促进IL-4、IL-5和IL-13表达, 并能以STAT6和IL-4非依赖的方式诱导内源性GATA-3的产生, 形成Th2分化的正反馈使Th2细胞分化增多[16]. 此外, GATA-3还可以通过抑制STAT4合成和活化下调T-bet, 进而抑制Th1细胞分化和IFN-γ产生[13].
Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等细胞因子, 其主要功能为促进体液免疫反应, 中和胞外病原体; Th2细胞与B细胞的增殖、成熟和抗体生成有关, 可增强抗体介导的体液免疫应答, 参与自身免疫性疾病的发病.
Sakaguchi等[17]于1995年通过小鼠模型描述了一类新的T细胞亚群即调节性T细胞(T regulatory cell, Treg), 随后在人体中也发现了高表达CD25的天然Treg细胞. 目前已经发现Treg细胞的多种形式. 按其起源可分为起源于胸腺的天然型Treg(natural Treg, nTreg)和由转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)诱导的诱导性Treg细胞(induced/inducible Treg, iTreg), iTreg主要通过分泌TGF-β对Th1、Th2的分化起抑制作用. nTreg主要通过细胞之间的直接接触发挥抑制CD4+T、CD8+T细胞增殖和分泌细胞因子的作用, 并通过TGF-β和IL-10抑制树突细胞和单核细胞功能[18]. 迄今尚缺乏区分nTreg和iTreg的特征性标志物, 两者可能存在协同效应[19].
Foxp3是Treg细胞最特异的转录因子, 与其发育、功能密切相关以及在一定程度上可反映Treg的水平和功能活性[20]. Foxp3的主要功能是可以介导与Treg细胞功能密切的分子表达, 如CD25、CTLA-4和CD103等. 最近Miyara等[21]根据Foxp3的表达、细胞表面分子以及Foxp3的甲基化程度将人CD4+Foxp3+T细胞分成3群具有不同表型和功能的亚群即: CD45RA+ FOXP3lo静息态Treg(resting Treg, rTreg)细胞, CD45RA-FOXP3hi活动态Treg(activated Treg, aTreg)细胞和CD45RA-FOXP3lo非Treg(nonsuppressive T cells, nonTreg)细胞. rTreg和aTreg代表Treg的不同分化阶段并且在体外有抑制功能, non-Treg主要负责细胞因子的分泌, 无抑制功能; 该研究还发现在脐带血、健康成年人以及免疫抑制疾病的患者外周血中这3种亚群的表达有明显的差异. Treg是维持免疫自稳的中心[22], 在慢性炎症性疾病以及调节过敏性炎症中发挥重要作用[23].
Park、Harrington和Langrish等[24-26]于2005年分别发现Th17细胞. Th17细胞主要由Th0细胞在TGF-β与IL-6共同作用下分化而来, 并抑制其向Th1和Th2分化. 一方面IL-6/IL-6R 信号通过激活STAT3与RORγt共同诱导IL-17和IL-23R表达分化成Th17细胞[27]; 另一方面IL-21与TGF-β协同, 在 IL-17存在时促进 STAT-3和 RORγt表达, 增强IL-17分泌, 后者又与转录因子RORγt协同, 正反馈于已分化的Th17细胞, 使Th17细胞量扩增[28]. 可见, TGF-β在Th17细胞分化中发挥着重要的作用. 而2010年发表在Nature上的一篇文章的观点与以往出现了矛盾, 作者通过体外分化实验证实, 在没有外源性TGF-β1, 以及采用中和抗体完全阻断内源性TGF-β1活性的条件下, 仅仅依靠IL-1β、IL-6和IL-23联合作用就可以诱导出Th17细胞, 从而证实体内Th17细胞的分化可能存在不依赖于TGF-β1的途径[29].
Ivanov等[30]于2006发现Th17细胞特征性转录因子RORγt, 后者主要与STAT-3共同作用上调IL-17的表达[31]. Th17细胞产生的主要细胞因子有IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22. 主要功能是参与某些自身免疫病、移植排斥反应等疾病过程; 特别在抵御胞外细菌感染发挥重要作用[32-34].
Duhen等[35]和Trifari等[36]于2009年分别报道一群与皮肤免疫功能相关的亚群, 其分泌的主要细胞因子是IL-22. Th22有两种分化途径: 一种是由记忆性T细胞分化而来, 另一种通过由pDC、IL-6和TNF诱导初始CD4+T细胞分化而来. TGF-β能够抑制Th22的分化, 加入IL-1β后, 能够诱导Th17细胞的分化[35]. 目前已知IL-22与病毒感染、牛皮癣、克罗恩病、间质性肺疾病以及类风湿性关节炎等疾病发生、发展相关[37-39].
如上所述, CD4+T细胞每种亚群都具有相对特异的转录因子、细胞因子和特定的免疫学功能, 然而各亚群也不是独立存在的, 在不同疾病环境下其具有一定的可塑性, 主要表现在以下几方面.
前面已述IL-10是Th2型细胞因子但是Th1、Th17、Th9和Treg细胞也可分泌; IL-9并非Th9特异细胞因子, Th2和Th17也能够分泌; IFN-γ和IL-4除了由Th1和Th2细胞分泌外, 也可由Tfh细胞分泌; Th17和Th22都能够分泌IL-22[50]等.
Lee等[51]研究发现在自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)小鼠模型中, Th17细胞除了表达转录因子RORγt还表达T-bet, 而且在IL-12的刺激下出现了Th17细胞相关细胞因子和转录因子消失而Th1细胞相关基因表达的现象. Martin-Orozco等[52]通过实验发现糖尿病小鼠体内一半的Th17细胞是Th17/IFN-γ双阳性细胞, 后者是处于Th1细胞向Th17细胞分化还是相反方向分化还有待继续研究. 还有报道在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis, LCM)感染时, GATA3和T-bet均在Th2细胞表达并有IL-4和IFN-γ产生[53]. 在TGF-β缺乏和IL-6存在的情况下, Treg细胞可以转化为Th17细胞[54], 并且Voo等[55]在人的外周血中也分离出可以分泌IL-17的Treg细胞; Th1细胞和Th17细胞以及Treg细胞和Th17细胞的密切关系可能是机体维持免疫平衡的一种表现, 这种转化可能使免疫应答增强进而清除病原.
IL-9是Th9型细胞因子, 其具有调节Th17细胞和Treg分化及其功能的作用[56]. 最近发现Th17细胞在IL-23作用下也能够分泌IL-9, 并且后者与TGF-β相互协作可以诱导Th0细胞向Th17细胞分化[57,58]. Th17产生的IL-21能够在体外促进Th9细胞的成熟和分化. Li等研究发现在EAE中IL-9除了能够促进Th1和Th17细胞分化[59,60]外, 在体外还能够增强Treg细胞的抑制功能, 导致效应细胞的增加进而使EAE病情加重[61]. Th9与Th1、Th17、Treg在自身免疫性疾病中密切相关这也与基础免疫研究相一致.
每种亚群发挥的免疫效应不同, 故在HBV感染中也扮演不同角色, 而且各亚群之间的相互关系在HBV感染中也发挥重要作用.
Th1型细胞因子反映特异性细胞免疫的存在与复苏[62]. IFN-γ等能够促进CTL的细胞不良反应, 特异性杀伤HBV感染的肝细胞, 使HBV感染表现为急性一过性炎症反应, 在促进HBV感染清除过程中起着关键作用, 在急性乙型肝炎患者体内IFN-γ的表达增高, 提示Th1细胞反应增强, 机体有效的特异性细胞免疫反应增强, 故机体对病毒清除能力增加形成急性自限性感染[63]. Th2型细胞因子主要与病毒的持续感染相关, IL-4能促使CTL杀伤效力下降和IFN-γ减少, 机体不能充分发挥特异性细胞免疫反应, 病毒清除能力下降, 进而导致HBV感染的慢性化[64].
Th1/Th2细胞免疫反应失衡是HBV慢性感染的重要机制之一. 国内外对Th1/Th2的研究相对成熟. 研究表明: HBcAg和HBeAg刺激外周血单个核细胞后分别引起 IL-2、IFN-γ和IL-4、 IL-10分泌增加[65], 即HBcAg倾向诱导Th1细胞分化, 而HBeAg倾向诱导Th2细胞分化. Manigold等[66]研究证实HBcAg能诱导IL-18的产生, IL-18的功能主要是促进IFN-γ的产生, IL-18的分泌量与HBcAg呈剂量依赖性, 而慢性乙型肝炎患者血清中HBV的载量越大, IFN-γ的产生就越少. 此研究还发现在HBeAg阴性患者, HBcAg对IL-18的诱导作用比HBeAg阳性患者更为明显. 另一个HBeAg的转基因鼠的实验则发现, HBeAg可通过Fas-FasL介导的细胞凋亡机制优先清除HBcAg和HBeAg特异的Th1细胞, 从而阻碍了Th1细胞发挥清除效应, 导致感染慢性化[67]. Th1细胞功能低下是HBV相关肝硬化、原发性肝癌发生的重要危险因素, 研究发现, INF-γ是一种很强的抗纤维化因子, 可显著抑制细胞外ECM合成, 促进胶原降解, 进而抑制肝硬化的形成; 在肝癌组织中Th1型细胞因子也表达弱, Th2类细胞因子表达强的, 肝癌组织局部微环境处于免疫抑制状态, 肿瘤细胞易发生免疫逃逸, Th1/Th2失衡加速肝硬化、肝癌的发生发展[68].
Th17和Treg细胞在分化过程中有着密切的联系, 并且两者在机体的免疫反应中起着对立统一关系, 在HBV感染中两者发挥的作用不同, 而且两者比例失衡也与HBV感染引起的慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌密切相关.
目前在人类乙型肝炎病情进展过程中, 宿主对病毒特异性Th17细胞免疫反应的调节机制仍不是十分明确, 高表达的Th17细胞亚群与HBV感染的进展及肝脏的炎症损伤程度密切相关[69]. 体外用HBcAg刺激慢性HBV感染者的CD4+T淋巴细胞发现IL-17和IL-6表达均增多, 而且基础免疫已经证实Th17细胞的分化需要IL-6的参与, IL-17是Th17产生的相对特异的细胞因子, 该实验结果提示HBcAg能够促进Th17型细胞分化发挥免疫作用[70]. 还有研究发现Th17细胞能够抑制T淋巴细胞的细胞不良反应, 增加HBV病毒的持续感染[71]. HBV的持续感染是肝硬化最常见的原因之一, 肝纤维化是肝硬化的前期病变, 肝星状细胞活化是肝纤维化形成的关键. 肝星状细胞活化可分泌巨噬细胞炎症蛋白-2(macrophage inflammatory protein 2, MIP-2)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)等一些趋化因子, 后者一方面与IL-17在功能上相互促进, 进一步促进肝纤维化的形成; 另一方面这些趋化因子也可引起白细胞在损伤的肝小叶聚集, 加速肝纤维化的进程[72]. Marra等[73]也证明在慢性活动性乙型肝炎患者的肝脏组织中MCP-1的表达明显高于正常人, 以上研究提示Th17细胞在肝硬化进程中可能起重要作用. 目前在HCC的研究中有两种结论: 一种研究认为Thl7细胞的增多是HCC患者总生存率和无病生存率的独立影响因素, HCC患者肿瘤细胞中CCR6的配体CCL20表达显著增加, CCL20与Th17细胞上的CCR6结合, 在肿瘤局部诱导Thl7细胞增殖, 并使外周血循环中的Thl7细胞向肿瘤部位聚集[74], 这可能是一个Thl7细胞与肿瘤细胞相互作用而致使肿瘤不断恶化的过程; 而Zhang等[75]的研究认为Thl7细胞分泌CXCL-9、CXCL-10等趋化因子, 能够吸引Thl、CD8+T细胞和自然杀伤细胞等效应细胞聚集于肿瘤组织中杀伤肿瘤细胞, 对肿瘤细胞发挥间接杀伤效应, 此外CXCL-9和CXCL-10还有抗肿瘤血管生成的作用, 故认为Thl7对肿瘤生长有一定的抑制作用.
Treg细胞在急性和慢性HBV病毒感染阶段对抗病毒T细胞反应起抑制作用. 较高的Treg细胞数对HBV的清除造成了障碍[76,77], 可能是由Treg下调特异性CTL的免疫能力造成HBV感染的持续存在[78]. 对于新发现的Treg细胞的3个亚群Zhang等[79]研究发现: aTreg在慢性活动性乙型肝炎和慢加急性肝衰(acute on chronicliverfailure, ACLF)患者中选择性增加, HBcAg能促进aTreg表达, 并且与DNA载量成正相关, 这可能与慢性HBV患者体内清除HBV的能力弱有关; 在ACLF患者外周血和肝组织中nTreg显著增高, rTreg降低, 这意味着nTreg与严重的肝损伤相关; rTreg与肝损伤关系不密切. 提示: 分别检测Treg细胞的不同亚群可以对HBV的感染状态做更准确的描述, 根据Treg细胞的各亚群特点避免免疫耐受, 激活机体的免疫应答, 有可能成为乙型肝炎治疗的一种新方法. 在乙型肝炎肝硬化、肝癌的研究中随着对Treg研究的不断深入, 发现Treg细胞与肝硬化和肝癌的分期有关[80]. 而且越来越多的证据表明Treg细胞通过多种机制, 参与了肝癌的形成和发展, 减少Treg细胞数量能够增强HBV阳性的肝癌患者的抗肿瘤免疫功能, 是肝癌预后的独立危险因子[81,82].
Treg细胞和Th17细胞的平衡状态是新发现的在抑制过度免疫应答和促进免疫炎症性反应中起重要作用的一对细胞. 在HBV感染过程中Treg细胞可以抑制HBcAg诱导的Th17细胞亚群的增殖、分化, 并且Treg细胞高表达的Foxp3分子也参与宿主对HBcAg诱导的Th17细胞亚群增殖、分化的抑制过程, 造成Th17/Treg失衡[83]. 在乙型肝炎导致的肝硬化和肝癌的研究中发现, HBsAg阳性、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者维持Treg/Th17平衡能够促进肝星状细胞活化, 进一步增快HBV肝硬化的进程, 加大罹患肝癌的风险[84].
由Th22细胞分泌的IL-22与HBV感染引起的相关疾病之间的关系近年成为研究的热点, IL-22能够通过JAK-STAT途径激活STAT3, STAT3的激活导致抗氧化蛋白、急性时相反应蛋白、促有丝分裂蛋白和抗凋亡蛋白的上调, 显著改善刀豆蛋白A引起的肝细胞损伤、坏死和凋亡, 从而起到保护肝脏的作用. 研究表明在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和急性乙型肝炎(acute hepatitis B, AHB)患者的肝内IL-22表达增加[85,86]. 在急性乙型肝炎时, IL-22通过促进非抗原特异性炎症细胞浸润, 从而加大抗原特异性CTL细胞介导的肝细胞损伤, 最终在HBV感染者肝内表现为促炎作用, 亦可通过STAT3上调促存活和增殖反应进而保护肝细胞免受损伤. 在慢性乙型肝炎时, T细胞一方面介导抗病毒免疫, 另一方面也导致肝脏炎症损伤, 后者又会引起肝细胞保护性细胞因子的代偿性增加, 进而阻止炎症发展和修复肝脏损伤起抗炎的作用. IL-22也能够促进癌的发生, IL-22受体信号通路被激活后, 肝细胞的迁移能力和增殖能力增加进而能够促使肝组织再生, 同时激活的肝细胞抗凋亡能力增强、增殖活性增加和肝癌易感性增加[87]. 通过对IL-22转基因小鼠和IL-22基因敲除小鼠的研究发现, L-22转基因小鼠肝切除后的再生速度加快, 并且对二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN)诱导肝细胞癌的易感性增加, 可能与高浓度的IL-22有关; 而在IL-22基因敲除小鼠, DEN诱导肝细胞癌形成的易感性却明显低于IL-22转基因小鼠, IL-22能够诱导和促进肝癌的发生[85,88]. HBV感染时, IL-22的上调可能既提高了肝细胞的存活率, 又加速肝炎向肝癌细胞的转化. 在急性乙型肝炎IL-22短期升高可能会促进损伤肝细胞的存活, 从而起到保护肝脏的作用, 在慢性乙型肝炎IL-22的长期刺激可能促进肝炎向肝癌的发展.
IL-22可能既有抗炎作用也有促炎作用, 既能促进肝细胞生长也能导致肝癌形成, IL-22的这种双重功能可能在不同的环境下发挥的作用也有所不同. 总之, IL-22与HBV感染相关疾病的关系还需进一步阐明, IL-22在治疗肝炎和预防肝癌方面的前景也值得探索.
Tfh与乙型肝炎关系研究的较少. Feng等[89]于2011年发现Tfh细胞参与了HBV相关免疫性反应, HBV感染者外周血以及HBV转基因鼠脾脏均有不同程度的Tfh细胞增高, 而用阿德福韦酯治疗后的慢性乙型肝炎患者外周血Tfh频率下降, 提示Tfh可能与HBV感染者发挥免疫活动的积极状态有关. 目前还未见Th9与HBV感染的相关报道.
近年来, 随着对CD4+T淋巴细胞功能亚群研究不断深入, 发现CD4+T淋巴细胞功能亚群可能在不同疾病微环境下, 具有一定可塑性并且能够相互转化. 有些亚群能加大HBV清除力度, 有些却与慢性化、肝硬化和肝癌密切相关, 这些亚群的不同功能及其不同表达量可能是引起HBV感染不同结局的关键因素. 但是至今在HBV感染中各亚群如何相互转化、各亚群转化途径以及所需的微环境还不是十分明确. 因此研究清楚HBV感染不同阶段各亚群变化特点及其相互关系, 在HBV感染者中营造恰当的分化环境, 使Th0细胞的分化向有利于HBV清除方向进行漂移, 将会是指导研发抗病毒药物和治疗性疫苗的新方向, 可能会成为治疗HBV的新手段.
病毒和机体的相互作用决定乙型肝炎病毒(HBV)感染的不同临床表现和转归. 机体针对HBV产生的特异性细胞免疫反应显得尤为重要. CD4+T淋巴细胞是哺乳动物适应性免疫应答的协调中心, 在对抗各种外来抗原侵袭的免疫应答中起核心作用. 迄今为止已经发现CD4+T淋巴细胞有多种不同的功能亚群, 他们在HBV感染及其临床转归中的作用备受关注.
王凯, 教授, 山东大学齐鲁医院肝病科
CD4+T淋巴细胞在抗感染免疫中起核心作用. 目前研究发现CD4+T淋巴细胞有多种不同功能亚群, 各亚群对HBV感染自然进程、疾病进展的影响越来越被重视.
从最早的Th1/Th2和Th17/Treg与HBV感染相关疾病的报道, 到最新发现的Treg细胞3个亚群和Th22细胞在HBV感染相关疾病中的作用, 人们对CD4+T淋巴细胞亚群与HBV感染性疾病的研究从未间断. CD4+T淋巴细胞亚群在急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝细胞癌中发挥作用的认识不断得到巩固与更新.
本文全面系统地介绍了CD4+T淋巴细胞亚群的分化和各亚群的相互作用. 从CD4+T淋巴细胞亚群角度系统地综述了各亚群与急性乙型肝炎、慢性乙型肝、肝硬化和肝细胞癌之间的关系.
通过本文可较全面地了解CD4+T淋巴细胞亚群种类、分化和相互转化的关系, 并了解他们在HBV感染中的意义.
祖细胞: 在彻底分化前, 能转化成某种中间细胞, 这种中间细胞被称作祖细胞或前体细胞. 祖细胞属于成体干细胞, 是未分化的多能或专能干细胞.
本文创新点明确, 能够结合国内外研究报告进行综合分析, 结构合理, 具有一定的参考价值.
编辑: 李军亮 电编: 闫晋利
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