修回日期: 2013-01-02
接受日期: 2013-01-05
在线出版日期: 2013-01-18
目前, 世界范围内肝硬化发病率保持在较高水平, 对人类生命健康具有较大的威胁. 在我国, 病毒性肝炎是导致肝硬化的主要致病因素, 尤其以乙型病毒性肝炎性肝硬化最常见. 肝硬化腹水的形成是门静脉高压和肝功能减退共同作用的结果, 而腹水的形成是肝硬化发展为肝功能失代偿期最突出的临床表现. 对腹水形成机制的研究有助于指导临床更为准确的用药, 以减轻患者的精神及经济压力.
引文著录: 邵茉莉, 刘冰熔. 肝硬化腹水形成机制的研究现状. 世界华人消化杂志 2013; 21(2): 160-165
Revised: January 2, 2013
Accepted: January 5, 2013
Published online: January 18, 2013
Liver cirrhosis has a high morbidity and poses a large threat to human health worldwide. In China, viral hepatitis, especially hepatitis B, is the main pathogenic factor of liver cirrhosis. Ascites formation in cirrhosis is the result of combined action of portal hypertension and liver function impairment, and it is the most prominent clinical manifestation of decompensated cirrhosis. The understanding of pathophysiology of ascites formation can help provide more accurate treatment of this condition so as to alleviate patients' mental and economic burdens.
- Citation: Shao ML, Liu BR. Pathophysiology of ascites formation in liver cirrhosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(2): 160-165
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i2/160.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i2.160
肝硬化腹水是肝硬化失代偿期最为突出的临床表现之一. 正常人腹腔内有少量游离液体, 大约50 mL左右, 起到维持脏器间润滑的作用. 而当腹腔内的游离液体超过200 mL时称为腹水[1]. 腹水的形成是慢性肝病自然病程的重要标志, 提示肝硬化肝功失代偿, 预后不佳. 腹水的形成是多种因素共同作用的结果. 并且所有肝硬化患者腹水形成的病理生理学是相同的以及对利尿剂反应的逐步发展最终导致利尿剂抵抗, 或者顽固性腹水的形成以及对肝肾功能衰竭, 都只是内脏和系统血管舒张和肾脏血管灌注不足的表现[2]. 代偿期肝硬化患者十年内约有50%进展为腹水形成[3]. 与无腹水形成的肝硬化失代偿期患者相比, 有腹水形成的患者死亡率明显增高, 约有15%的腹水患者在一年内死亡, 44%的腹水患者在两年内死亡[4]. 同时, 肝硬化患者腹水形成之后, 患者的生活质量明显下降, 且5年生存率降到50%[5]. 而假若腹水已进展为难治性腹水, 不进行肝移植的话, 预后将会更差, 2年生存率下降到40%-60%[6]. 对腹水进行治疗不仅改善了患者的生活质量, 同时减少了进展为肝硬化最常见的致死性并发症-自发性细菌性腹膜炎的几率[7]. 因此, 对肝硬化腹水形成机制进行研究, 从而指导临床用药治疗, 对改善患者的生活质量和预后有很大的意义.
目前, 关于肝硬化腹水的形成机制尚未完全阐明. 腹水的形成是一个复杂的过程, 主要涉及肝脏、肾脏、血流动力学以及神经激素因子等. 腹水形成的主要病理生理学学说包括: 灌注不足学说, 充盈过度学说, 周围动脉扩张学说等[8]. 这理论并不是完全对立的, 而是在某些水平上由相同的病生原理相联系的, 即当身体感知到有效动脉血容量下降时, 刺激交感神经系统兴奋, 激活精氨酸-抗利尿激素反馈系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统.
经典的灌注不足[9]学说主要依据的是Starling液体平衡理论. Starling液体平衡理论是指: 由血管内外静水压和胶体渗透压所形成的一种综合平衡. 同时, 充盈不足学说认为, 肝结节的纤维化和再生致使肝静脉流出道梗阻使得肝窦状隙压力增加是腹水形成的始发因素[10], 他使得门静脉阻力增加, 同时导致肝内及体循环流体静压增加. 该学说认为在肝硬化门脉高压时, 一方面, 门静脉系毛细血管静水压增高和/或血浆胶体渗透压下降, 导致毛细血管床的Starling平衡被打破, 血管内的液体溢入腹腔. 血管内体液丢失致使有效循环血容量降低, 经心肺和动脉感受器感应后, 导致钠水潴留, 但这些潴留的液体并不能恰当的补充血容量, 反而进一步潴留于腹腔, 形成恶性循环; 与此同时淋巴液生成增加, 超过了胸导管收集淋巴液进入血液循环的能力, 由此导致淋巴液淤滞, 从淋巴管漏出, 经腹膜脏层和/或肝表面进入腹腔形成腹水[9]. 另外, 阻塞和内脏循环淤血使系统循环阻力降低, 导致肾脏的有效动脉血流量降低, 同时腹水形成后也使得有效循环血量减少, 从而激活RAAS系统, 去甲肾上腺素系统及精氨酸加压素系统, 使肾小管对钠、水重吸收增加, 又进一步促进腹水的形成, 也就是说钠水潴留是继发性的[10,11]. 过度充盈学说假定不恰当的肾脏水钠潴留是造成腹水形成的首发异常情况[12].
但有学者注意到, 很多现存的证据与充盈不足理论有矛盾. 一方面, 几乎所有相关试验均表明, 肝硬化者的血容量并不降低, 反而恒定高于非肝硬化者. Lieberman等[12]应用同位素标志法测定表明, 不论有无腹水, 肝硬化组血容量都高于非肝硬化者, 而且门腔静脉分流术后并未减少患者血容量, 这就说明了总血容量的增加, 并不是由于门脉高压导致的内脏血液淤积所引起; 另一方面, La Villa等[13]的研究表明, 肾钠潴留仅与门脉压力升高有关, 而门脉压力增高激活RAAS系统, 而与体循环动力学无关, 也就是说并不是因为"灌注不足"才导致的肾钠潴留. 也有相关动物实验表明肾钠潴留先于腹水形成, 提示钠潴留是原因而非腹水形成的结果. 从而由此提出了第二种学说: "泛溢学说".
泛滥学说[11]主要阐述了腹水形成时门脉高压与低血容量的关系. 认为肝硬化门脉高压患者腹水形成之前, 就已经存在钠水潴留, 血容量增加、淋巴液流量增加, 充盈过度而"泛溢"于腹腔内, Gattoni等[14]的研究证实, 实验中肝硬化狗, 钠水潴留先于低蛋白血症出现, 并且不依赖于门脉高压的存在, 由此得出钠水潴留是腹水形成的始动因素, 紧接着出现了明显的容量增加后形成腹水. 那么, 又是什么导致了钠水潴留? Levy等[15]认为, 肝脏内存在低压性压力感受器, 可以向肾小管发出潴钠的信号. 即: 在肝硬化门脉高压时, 由于肝功能改变和肝窦内压增高, 从而通过神经体液因素引起肾钠潴留[16]继而出现血容量扩张, 最后形成腹水. 也就是说钠水潴留及血容量扩张是在腹水形成之前就存在的.
当然, 也有不支持泛溢学说的证据: 肝硬化存在交感神经张力增高, 部分实验证明, 在腹水形成之前的早期肝硬化鼠, 已然存在RAAS活性的增强, 而以血容量增加为基础的过度充盈学说, 则会抑制交感缩血管系统和RAAS. 另外, 神经完好、门脉完好的狗, 其血容量会扩张18.3%, 而去除神经者为12.6%, 这至少说明肝肾反射不是肝硬化早期腹水形成前导致钠水潴留的唯一机制.
上述理论表明在腹水形成和增加是多种因素共同作用的结果. 这些因素包括肝脏本身的功能状态, 肾功能异常, 系统循环紊乱以及神经激素的激活.
周围动脉扩张学说[17]认为肝硬化时钠水潴留在先, 腹水形成在后. 此学说于1988年由Schrier[17]提出, 他认为在肝硬化腹水形成之前, 先有周围动脉扩张, 后激活缩血管物质、钠水潴留系统和交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及血管加压素等, 使肾血管收缩, 钠水潴留, 从而最终形成腹水. 也就是说肝硬化水钠潴留发生在有效动脉血容量减少之后. 根据这一理论, 门脉高压是起始因素, 其引起脾动脉血管扩张并导致脾动脉循环充盈不足, 感应动脉血流量减少的动脉受体刺激交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和抗利尿激素, 引起水钠滞留. 在肝硬化早期, 脾动脉中度扩张且淋巴系统尚能疏通增加的淋巴液时, 一过性水钠潴留维持了动脉循环, 抑制了抗钠利尿系统信号和钠潴留, 动脉血流量与总细胞外液容量之间维持平衡. 随着肝硬化进展, 脾动脉明显扩张导致更广泛的动脉充盈不足, 水钠潴留日趋严重, 潴留的液体从脾循环溢入腹腔和/或从体循环进入间隙组织, 此时动脉血流量已不能由增加血浆容量来维持, 而血管收缩系统持续激活试图维持动脉血流量, 从而加重了肾脏的水钠潴留. 结果动脉血流量与总细胞外液间平衡遭到破坏, 细胞外液体进行性扩张, 动脉血流量不断减少.
目前最为普遍接受的理论是周围动脉血管扩张是腹水形成的始动因素[15]. 窦状隙门脉压力的增加导致内脏血管舒张, 极有可能是由目前尚未确定的血管活性物质所调节的[18]. 这个过程依次导致系统动脉血管充盈不足, 最终增加了内脏毛细血管压及渗透系数[19]. 晚期肝硬化患者是高动力循环状态伴有系统循环阻力降低, 平均动脉压降低及高心输出量[20]. 扩张的内脏血管床是扰乱系统循环的主要血管源. 肝硬化患者主要提供给肾脏血流的其他血管床收缩[21], 肾血管收缩最终导致肾功能受损, 钠重吸收, 水潴留, 腹水持续生成.
该学说于1997年提出, 也称为肝肾相互作用学说[22]. 该学说把肝硬化腹水发展分成4个阶段: 腹水前期、反应性腹水期、顽固性腹水期和肝肾综合征期. 对于未形成腹水的肝硬化患者, 即腹水前期的肝硬化患者, 既无体循环动脉的扩张亦无充盈不足, 但由于肝功能不全和门静脉高压通过神经反射已经影响了肾对钠的处理, 而此时的钠水潴留具有自限性. 反应性腹水期肾脏钠水潴留明显增加而失代偿, 总血容量增加, 继之大量舒血管物质释放引起全身周围动脉扩张, 然后通过周围动脉扩张学说方式出现腹水. 顽固性腹水期随着总血管容量的增加, 有效循环血量相对不足, 刺激容量感受器及肾小球旁装置, 而后激活RAAS并刺激ADH的生成. 由于外周血管对血管活性物质反应敏感性低而对血管活性物质反应敏感性高导致肾血管收缩、肾血流减少、肾脏对钠水重吸收增加, 以补充已经扩张的血管的血容量. 肝肾综合征期肝硬化失代偿的患者为血容量的回补不足以有效的抑制交感缩血管系统激活及钠水潴留激素的进一步释放, 从而导致肾血管进一步收缩、肾脏严重低灌流、严重钠水潴留和肾功能衰竭. 也就是说肝功能不全和门静脉高压引起的肝肾神经反射在肝硬化腹水形成中为始动因素.
近年来, Eriksson等[23]提出腹水和血清中的增加的细胞因子不断地参与炎症反应, 从而引发持续进行的系统炎症反应. 他认为, 这也是导致肝硬化腹水患者肝功能障碍的发生和发展以及腹水体积持续增加的原因之一.
各种因素导致肝细胞损伤, 发生变性坏死, 进而肝细胞再生和纤维结缔组织增生, 肝纤维化形成, 最终发展为肝硬化. 上述病理改变造成血管床缩小, 闭塞和扭曲, 血管受到再生结节挤压, 肝内门静脉、肝静脉和肝动脉三者分支之间失去正常关系, 并且出现交通吻合支等. 肝脏血液循环紊乱是形成门静脉高压的病理基础, 并且加重肝细胞的缺血缺氧, 促进肝硬化病变的进一步发展. 肝窦的毛细血管化在肝细胞损害和门静脉高压的发生发展中起重要的作用. 早期的纤维化是可逆的, 假小叶形成时即已为不可逆性.
肝脏受损的解剖学形态非常重要. 由于肝静脉栓子而形成的肝后性门静脉高压时产生的腹水很难治疗, 比如巴德吉亚利综合征[24]. 另一方面, 由于门静脉血栓子导致的门静脉高压而形成腹水的患者, 是一种晚期的临床表现, 而这些患者的腹水, 常较易于控制[25].
首先, 门静脉压力增高. 正常的门静脉压力为13-24 cm H2O之间, 平均值为18 cm H2O, 门静脉高压时, 压力大都增至30-50 cm H2O. (1)门静脉压力升高, 腹腔内血管床静水压增高, 即门静脉系统毛细血管床的滤过压增加, 组织液回吸收减少而漏入腹腔; (2)门静脉高压时肝窦压升高, 大量液体进入Disse间隙, 造成淋巴液生成增加, 超过淋巴负荷, 肝窦的流体静压有利于液体从肝包膜直接漏入腹腔形成腹水[26]. 而动物实验表明, 门静脉压力每升高一毫米汞柱, 肝脏生成的淋巴液犟增加60%.
其次, 肝硬化患者, 窦状小管门静脉高压导致外周动脉扩张, 由此引起全身血管阻力降低, 在内脏循环尤为明显. 根据周围动脉扩张理论, 周围和内脏血管的扩张导致了有效血容量的降低和高动力循环状态[27]. 由于周围动脉血管扩张激活了目的在于维持血压的血管收缩的机制, 但这些引起强烈的肾血管收缩, 阻碍了肾脏的功能[28]. 调节血管收缩的中介物是交感神经反应, 激活肾素血管紧张素醛固酮系统, 增加血管加压素[29]. 而涉及全身小动脉扩张的因素, 包括: NO、胰高血糖素、前列环素、钾通道、内毒素、细胞因子和腺苷[30]. 肝硬化患者高浓度的亚硝酸盐和硝酸盐提示NO生成增多, 而NO的生成对于外周血管扩张起着重要的作用[31]. 胰高血糖素的水平也普遍升高, 这些使肠系膜循环血管对药物剂量的儿茶酚胺及血管紧张素Ⅱ脱敏, 导致血管舒张[32]. 肝硬化长期患者尿中前列环素排泄增多, 表明其在体内的生成增加[33]. 活化钾水平增高导致血管舒张的原因是血管平滑肌细胞的超极化, 从而证明了这些通道的激活对于肝硬化患者的血管舒张起重要作用[34]. 内毒素导致内脏血管舒张可能是有细胞因子和NO介导的, 肝硬化失代偿期患者内毒素含量的增加可能与细菌移位及门体分流有关[35]. 而腺苷发挥双重作用, 扩张内脏血管, 收缩肾血管[36]. 假定NO的释放来自于3个不同的部位: 血管内皮[37]; 血管平滑肌细胞; 内脏毛细血管内广泛分布的去甲肾上腺素能和胆碱能神经系统[38]. 有学者提议, 在肝硬化腹水的动物模型中, NO合酶的激活是由于肠腔内的细菌移位而导致的[39]. 因此, NO在内脏血管床释放, 并集中在发生舒张的血管, 从而逐渐出现了之前讨论的许多机制. Spahr等[40]坚持认为, NO对于肝硬化患者的动脉血管扩张有重要的作用. 他们给肝硬化失代偿期的患者使用氮(克)-甲基-L-精氨酸阻断NO合酶, 证明可以增加系统血液循环阻力, 并且降低了心输出量, 肝血流量和血浆肾素活性. 在老鼠的肝硬化模型的研究中表明, 相对于内脏循环中过剩的NO, 在窦状隙和窦后性区域肝内生成的NO被严重地破坏, 但是在窦前性区域保存很好. Loureiro-Silva等[41]猜测, 在肝硬化患者中, NO含量的减少, 尤其是在肝内循环的窦前性区域的减少, 促进了对于α-肾上腺素水平增高的过度反应. 假定的窦状隙高压的加剧, 如此, 又加重了腹水的生成. 即在肝硬化腹水时, NO调节的扩血管系统被激活, 尽管激活NO生成的机制尚不明确. 但是NO的生成确实导致有效循环血量的减少[42]. 从而导致肝硬化时机体处于高心输出量, 低外周阻力的高动力循环状态, 此时内脏小动脉扩张[43], 大量血液滞留于扩张的血管内, 虽然门静脉内血流量增加, 但中心血流量却是降低的, 即有效循环血容量下降, 肾小球旁系统感知低血容量, 故而激活了交感神经系统, 肾素血管紧张醛固酮素系统, 精氨酸加压素系统[44], 从而刺激醛固酮分泌增多, 导致肾小球滤过率下降及肾钠水重吸收增加, 发生钠水潴留而加剧腹水形成. 肝硬化患者水潴留增多是多种因素导致的, 涉及过高水平的血管加压素, 减少呈递给亨氏套的肾小球滤过物和前列腺素合成受损. 而水排泄受损主要发生在进展期肝硬化患者[8]. 以上这些表现中, 起最重要作用的是血浆中高含量的血管加压素. 肝硬化患者肾血管收缩, 与呈递給海氏袢的髓攀升支的肾小球滤过物的体积减小有关, 从而进一步减少了自由水的排泄[45]. 第三个主要导致水潴留的因素是肾前列腺素PGI2与PGE2合成的相互转变.相关实验表明PGE1可降低们静脉高压[46], 肝硬化患者的PGI2和PGE2的合成减少, 而血管加压素的作用有所增强. 在疾病的最终阶段, 严重的肾血管收缩后来甚至导致了肝肾综合征[17].
再次, 肝硬化患者, 肝脏淋巴液的生成超过了淋巴管的引流能力, 从而形成腹水[47]. 肝窦状隙的渗透性降低, 随着时间的进展, 肝脏淋巴液中蛋白质的含量不断降低[48]. 肝硬化时肝脏合成蛋白减少, 导致低蛋白血症, 当白蛋白<30 g/L时, 血管内血浆胶体渗透压下降[49], 致使血管内液体进入组织间隙, 也就是说促使血管内液体从肝脏表面及肠浆膜面等处漏入腹腔, 形成腹水.
由于各种原因导致的诸如以下这些物质的缺乏或者增多, 如心房钠尿肽相对不足及机体对其敏感性下降, 抗利尿素分泌增加等等, 同样可能是导致钠水潴留, 腹水形成的一些相关因素.
虽然对于肝硬化腹水形成机制已经进行了很多研究, 更加有利于对腹水的诊断和治疗, 然而预后仍然没有达到预期的效果, 目前最有效的治疗当属于肝脏移植, 而目前我国的肝源仍存在很大的问题, 所以仍然需要对腹水形成机制进行更加详细的研究, 指导临床治疗, 最终改善患者的生活质量并提高5年生存率.
世界范围内肝硬化发病率保持在较高水平, 对人类生命健康具有较大的威胁. 在我国, 病毒性肝炎是导致肝硬化的主要致病因素, 尤其以乙型病毒性肝炎性肝硬化最常见. 肝硬化腹水的形成是门静脉高压和肝功能减退共同作用的结果,而具体的形成机制尚未明确. 对于腹水形成机制的研究有助于指导临床治疗, 具有重大的意义.
李涛, 副主任医师, 北京大学人民医院肝胆外科
近年来, 研究发现, 根据周围动脉扩张理论, 周围和内脏血管的扩张导致了有效血容量的降低和高动力循环状态. 由于周围动脉血管扩张激活了血管收缩机制, 但其引起强烈的肾血管收缩, 阻碍了肾脏的功能. 调节血管收缩的中介物是交感神经反应, 激活肾素血管紧张素醛固酮系统, 增加血管加压素. 而涉及全身小动脉扩张的因素, 包括: NO、胰高血糖素、前列环素、钾通道、内毒素、细胞因子和腺苷.
近年提出的腹水形成前相学说认为肝硬化、门脉高压所引起的内脏动脉扩张是腹水形成的原因, 内脏动脉扩张后, 一方面直接影响内脏微循环, 促进微循环毛细血管压和滤过系数增加, 导致内脏淋巴液形成和回流增多; 另一方面内脏动脉扩张、充盈不足则通过神经、体液因素诱导体内钠水潴留, 最终导致腹水形成.
本文对近年国内外对肝硬化腹水形成机制的几种学说以及详细病理生理学方面进行了综合的论述, 为肝硬化腹水形成机制的进一步研究提供了一定的参考.
目前, 世界范围内肝硬化发病率保持在较高水平, 而肝硬化腹水的形成是肝硬化患者病情进展的重要标志. 腹水的形成给患者及家属带来巨大的压力. 而对于腹水形成机制进行研究从而指导临床治疗, 会改善患者的生活质量. 并有可能阻止腹水的生成, 从而降低腹水的发病率, 提高肝硬化患者的生存率.
腹水: 正常状态下, 人体腹腔内有少量液体(一般少于200 mL), 对肠道蠕动起润滑作用. 任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过200 mL时, 称为腹水.
本文选题好, 符合当前研究热点, 思路清晰, 对肝硬化腹水形成机制的研究有一定参考意义.
编辑: 田滢 电编: 闫晋利
| 1. | 梁 扩寰, 李 绍白. 门静脉高压症. 第1版. 北京: 人民军医出版社 1999; 197. |
| 2. | Ginès P, Cárdenas A. The management of ascites and hyponatremia in cirrhosis. Semin Liver Dis. 2008;28:43-58. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Sandhu BS, Sanyal AJ. Management of ascites in cirrhosis. Clin Liver Dis. 2005;9:715-732, viii. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology. 2009;49:2087-2107. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Planas R, Montoliu S, Ballesté B, Rivera M, Miquel M, Masnou H, Galeras JA, Giménez MD, Santos J, Cirera I. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1385-1394. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Salerno F, Cammà C, Enea M, Rössle M, Wong F. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology. 2007;133:825-834. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Garcia-Tsao G. Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension: variceal hemorrhage, ascites, and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology. 2001;120:726-748. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Sabri M, Saps M, Peters JM. Pathophysiology and management of pediatric ascites. Curr Gastroenterol Rep. 2003;5:240-246. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Witte MH, Witte CL, Dumont AE. Progress in liver disease: physiological factors involved in the causation of cirrhotic ascites. Gastroenterology. 1971;61:742-750. [PubMed] |
| 10. | Wongcharatrawee S, Garcia-Tsao G. Clinical management of ascites and its complications. Clin Liver Dis. 2001;5:833-850. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Schrier RW. Pathogenesis of sodium and water retention in high-output and low-output cardiac failure, nephrotic syndrome, cirrhosis, and pregnancy (2). N Engl J Med. 1988;319:1127-1134. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Lieberman FL. Overflow theory of ascites formation. Gastroenterology. 1989;96:274. [PubMed] |
| 13. | La Villa G, Salmerón JM, Arroyo V, Bosch J, Ginés P, García-Pagán JC, Ginés A, Asbert M, Jiménez W, Rivera F. Mineralocorticoid escape in patients with compensated cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology. 1992;102:2114-2119. [PubMed] |
| 14. | Gattoni A, Marotta F, Vangieri B, Pisani G, Cristiano F. Hepatorenal syndrome. Clin Ter. 2004;155:375-389. [PubMed] |
| 15. | Levy M, Wexler MJ. Hepatic denervation alters first-phase urinary sodium excretion in dogs with cirrhosis. Am J Physiol. 1987;253:F664-F671. [PubMed] |
| 16. | Kostreva DR, Castaner A, Kampine JP. Reflex effects of hepatic baroreceptors on renal and cardiac sympathetic nerve activity. Am J Physiol. 1980;238:R390-R394. [PubMed] |
| 17. | Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodés J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology. 1988;8:1151-1157. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Fernandez-Seara J, Prieto J, Quiroga J, Zozaya JM, Cobos MA, Rodriguez-Eire JL, Garcia-Plaza A, Leal J. Systemic and regional hemodynamics in patients with liver cirrhosis and ascites with and without functional renal failure. Gastroenterology. 1989;97:1304-1312. [PubMed] |
| 19. | Korthuis RJ, Kinden DA, Brimer GE, Slattery KA, Stogsdill P, Granger DN. Intestinal capillary filtration in acute and chronic portal hypertension. Am J Physiol. 1988;254:G339-G345. [PubMed] |
| 20. | Bernardi M, Fornalè L, Di Marco C, Trevisani F, Baraldini M, Gasbarrini A, De Collibus C, Zacà F, Ligabue A, Colantoni A. Hyperdynamic circulation of advanced cirrhosis: a re-appraisal based on posture-induced changes in hemodynamics. J Hepatol. 1995;22:309-318. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Maroto A, Ginès P, Arroyo V, Ginès A, Saló J, Clària J, Jiménez W, Bru C, Rivera F, Rodés J. Brachial and femoral artery blood flow in cirrhosis: relationship to kidney dysfunction. Hepatology. 1993;17:788-793. [PubMed] |
| 23. | Eriksson AS, Gretzer C, Wallerstedt S. Elevation of cytokines in peritoneal fluid and blood in patients with liver cirrhosis. Hepatogastroenterology. 2004;51:505-509. [PubMed] |
| 24. | Plessier A, Valla DC. Budd-Chiari syndrome. Semin Liver Dis. 2008;28:259-269. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Garcia-Pagán JC, Hernández-Guerra M, Bosch J. Extrahepatic portal vein thrombosis. Semin Liver Dis. 2008;28:282-292. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Kravetz D, Bildozola M, Argonz J, Romero G, Korula J, Muñoz A, Suarez A, Terg R. Patients with ascites have higher variceal pressure and wall tension than patients without ascites. Am J Gastroenterol. 2000;95:1770-1775. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Schrier RW. Decreased effective blood volume in edematous disorders: what does this mean? J Am Soc Nephrol. 2007;18:2028-2031. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Gentilini P, Vizzutti F, Gentilini A, La Villa G. Ascites and hepatorenal syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:313-316. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Genzini T, Torricelli FC. Hepatorenal syndrome: an update. Sao Paulo Med J. 2007;125:50-56. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Guarner C, Soriano G, Tomas A, Bulbena O, Novella MT, Balanzo J, Vilardell F, Mourelle M, Moncada S. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia. Hepatology. 1993;18:1139-1143. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Guarner F, Guarner C, Prieto J, Colina I, Quiroga J, Casas J, Freixa R, Rosello J, Gelpi E, Balanzo J. Increased synthesis of systemic prostacyclin in cirrhotic patients. Gastroenterology. 1986;90:687-694. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Moreau R, Lebrec D. Endogenous factors involved in the control of arterial tone in cirrhosis. J Hepatol. 1995;22:370-376. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Lumsden AB, Henderson JM, Kutner MH. Endotoxin levels measured by a chromogenic assay in portal, hepatic and peripheral venous blood in patients with cirrhosis. Hepatology. 1988;8:232-236. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Lee SS, Chilton EL, Pak JM. Adenosine receptor blockade reduces splanchnic hyperemia in cirrhotic rats. Hepatology. 1992;15:1107-1111. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Arnal JF, Dinh-Xuan AT, Pueyo M, Darblade B, Rami J. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology. Cell Mol Life Sci. 1999;55:1078-1087. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Chowdhary S, Townend JN. Role of nitric oxide in the regulation of cardiovascular autonomic control. Clin Sci (Lond). 1999;97:5-17. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Garcia-Tsao G, Lee FY, Barden GE, Cartun R, West AB. Bacterial translocation to mesenteric lymph nodes is increased in cirrhotic rats with ascites. Gastroenterology. 1995;108:1835-1841. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Spahr L, Martin PY, Giostra E, Niederberger M, Lang U, Capponi A, Hadengue A. Acute effects of nitric oxide synthase inhibition on systemic, hepatic, and renal hemodynamics in patients with cirrhosis and ascites. J Investig Med. 2002;50:116-124. [PubMed] [DOI] |
| 41. | Loureiro-Silva MR, Cadelina GW, Groszmann RJ. Deficit in nitric oxide production in cirrhotic rat livers is located in the sinusoidal and postsinusoidal areas. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;284:G567-G574. [PubMed] |
| 42. | La Villa G, Gentilini P. Hemodynamic alterations in liver cirrhosis. Mol Aspects Med. 2008;29:112-118. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Hennenberg M, Trebicka J, Kohistani AZ, Heller J, Sauerbruch T. Vascular hyporesponsiveness to angiotensin II in rats with CCl(4)-induced liver cirrhosis. Eur J Clin Invest. 2009;39:906-913. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Leiva JG, Salgado JM, Estradas J, Torre A, Uribe M. Pathophysiology of ascites and dilutional hyponatremia: contemporary use of aquaretic agents. Ann Hepatol. 2007;6:214-221. [PubMed] |
| 45. | Ginés P, Berl T, Bernardi M, Bichet DG, Hamon G, Jiménez W, Liard JF, Martin PY, Schrier RW. Hyponatremia in cirrhosis: from pathogenesis to treatment. Hepatology. 1998;28:851-864. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Dudley FJ. Pathophysiology of ascites formation. Gastroenterol Clin North Am. 1992;21:215-235. [PubMed] |
| 48. | Witte MH, Witte CL, Dumont AE. Estimated net transcapillary water and protein flux in the liver and intestine of patients with portal hypertension from hepatic cirrhosis. Gastroenterology. 1981;80:265-272. [PubMed] |
| 49. | 方 敏. 肝硬化腹水的治疗进展. 安徽省第十二次传染病与寄生虫病学术年会论文集. 2007;132-135. |