研究快报 Open Access
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世界华人消化杂志. 2006-10-08; 14(28): 2796-2800
在线出版日期: 2006-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v14.i28.2796
一氧化氮在雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤保护中的作用
乐桥良, 林克荣, 张志坚
乐桥良, 林克荣, 张志坚, 中国人民解放军南京军区福州总医院消化科 福建省福州市 350025
通讯作者: 乐桥良, 350025, 福建省福州市西二环北路156号, 中国人民解放军南京军区福州总医院消化科. leqliang@sohu.com
电话: 0591-87893856
收稿日期: 2006-06-02
修回日期: 2006-06-25
接受日期: 2006-09-01
在线出版日期: 2006-10-08

目的: 探讨一氧化氮(NO)在雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤保护中的作用.

方法: 在乙醇诱导大鼠胃黏膜损伤前, 预先给予雷贝拉唑(20 mg/kg)灌胃, l-硝基-精氨酸甲酯(l-NAME, 4 mg/kg)、l-精氨酸(250 mg/kg)及d-精氨酸(250 mg/kg)iv. 采用激光多普勒血流计(LDF)测定胃黏膜血流量(GMBF), 采用镉粒还原和比色法测定胃黏膜和血浆NO-2/NO-3含量, 并观察胃黏膜损伤指数(UI)、溃疡坏死组织和中性粒细胞浸润严重程度的变化.

结果: 与模型损伤组比, 雷贝拉唑组大鼠UI明显降低(5.5±0.5 vs 25.2±2.3, P<0.01), 溃疡坏死组织和中性粒细胞浸润程度明显减轻(坏死物质++ → +++/≤+: 1/9 vs 8/2, P<0.01; 中性粒细胞++ → +++/≤+: 3/7 vs 9/1, P<0.01). 预先用l-NAME处理后, 雷贝拉唑保护胃黏膜损伤作用明显减弱; l-NAME抑制作用可被l-精氨酸拮抗, 而不被d-精氨酸拮抗. 向胃内灌注雷贝拉唑, 可增加GMBF、胃黏膜和血浆NO-2/NO-3, l-NAME可逆转这种作用, 但对雷贝拉唑抑制酸分泌作用无明显影响.

结论: 雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤保护作用与NO有关, 而与雷贝拉唑抑制酸分泌作用无关.

关键词: 一氧化氮; 雷贝拉唑; 胃黏膜损伤; 细胞保护
引文著录: 乐桥良, 林克荣, 张志坚. 一氧化氮在雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤保护中的作用. 世界华人消化杂志 2006; 14(28): 2796-2800
Role of nitric oxide in the protective effect of rabeprazole on gastric mucosal lesions in rats
Qiao-Liang Le, Ke-Rong Lin, Zhi-Jian Zhang
Qiao-Liang Le, Ke-Rong Lin, Zhi-Jian Zhang, Department of Gastroenterology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, Fujian Province, China
Correspondence to: Qiao-Liang Le, Department of Gastroenterology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, 156 Xi'erhuan North Road, Fuzhou 350025, Fujian Province, China. leqliang@sohu.com
Received: June 2, 2006
Revised: June 25, 2006
Accepted: September 1, 2006
Published online: October 8, 2006

AIM: To explore the role of nitric oxide (NO) in the protective effect of rabeprazole on the gastric mucosal lesions in rats.

METHODS: Before gastric mucosal lesion was made in rats by pure alcohol, rabeprazole (20 mg/kg) was administered into the gastric chamber and Nw-nitro-l-arginine methyl ester (l-NAME, 4 mg/kg), l-arginine (250 mg/kg) and d-arginine (250 mg/kg) were injected into the vein. Gastric mucosal blood flow (GMBF) was assessed with laser Doppler flowmetry (LDF); gastric mucosal and serum NO-2/NO-3 were measured by cadmium granulation reduction and colorimetric method; and the changes of ulcer index and the severity of tissue necrosis as well as neutrophil infiltration were observed.

RESULTS: The Ulcer index of the rabeprazole group was markedly lower than that in the controls (5.5 ± 0.5 vs 25.2 ± 2.3, P < 0.01), and the degrees of tissue necrosis and neutrophil infiltration were significantly milder (necrosis ++ - +++/≤+: 1/9 vs 8/2, P < 0.01; infiltration ++ - +++/≤+: 3/7 vs 9/1, P < 0.01). The protective effect of rabeprazole was significantly decreased by prior administration of l-NAME. The inhibitory effect of l-NAME was antagonized by prior administration of l-arginine, but not d-arginine. Rabeprazole administered into the gastric chamber obviously increased GMBF, gastric mucosal and serum NO-2/NO-3, which was prevented by pretreatment with l-NAME, but the antisecretory effect of rabeprazole was not affected by l-NAME.

CONCLUSION: Rabeprazole can exert important protection against gastric mucosal lesions in rats mediated by nitric oxide, and the action of rabeprazole against gastric acid secretion contributes little to the protective effect.

Key Words: Nitric oxide; Rabeprazole; Gastric mucosal lesion; Cytoprotection
0 引言

雷贝拉唑(rabeprazole)是人工合成的新一代质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI), 对酸分泌有显著的抑制作用[1-3]; 同时对胃黏膜具有保护作用[4-13], 但这方面作用机制尚未完全阐明. 一氧化氮(nitric oxide, NO)是扩血管物质, 可增加胃黏膜血流量(GMBF), 对胃黏膜具有保护作用[14-23]. 本实验研究NO在雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤保护中的作用, 以探讨雷贝拉唑对胃黏膜保护作用的可能机制.

1 材料和方法
1.1 材料

纯种、♂、健康SD大鼠(上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供), 体质量215-265 g, 实验前禁食24 h, 但不禁水. 雷贝拉唑是西安杨森制药有限公司提供的产品, l-硝基-精氨酸甲酯(Nω-nitro-l-arginine methyl ester, l-NAME)为Sigma公司产品, l-精氨酸、d-精氨酸为上海华美工程公司产品. 镉粒为上海亭新工厂产品, 甘氨酸、亚硝酸盐为上海试剂一厂产品, 硫酸铜、N-1-奈乙胺盐酸盐为上海试剂三厂产品, 对氨基苯磺酸为上海山海科技研究所产品, 硫酸、硫酸锌、氢氧化钠、酚红为上海试剂二厂产品. XHF-1高速分解器为上海金山生化仪器厂产品, TG328 B型分析天平为上海天平仪器厂产品, 801型离心机为上海手术器械厂产品, 724微机型可见分光光度计为上海光学仪器厂产品, 眼科手术器械一套. 激光多普勒血流计(LDF), LDF-Ⅲ型, 南开大学制造, 技术参数如下: He-Ne光源, 功率2 mW, 输出功率>1 mW, 光纤长2.5 m, 测定范围为1 mm半球区域, 量程选×1档, 时间常数1 s档, 频率为4 kHz.

1.2 方法

大鼠禁食24 h后, 30 g/L戊巴比钠(4 mg/kg) ip麻醉, 用无水乙醇1 mL灌胃, 制备胃黏膜损伤模型, 1 h后腹正中切口进入腹腔, 沿胃大弯处剪开胃, 并进行各项实验指标测定. 取SD大鼠100只, 分为6组, Ⅰ-Ⅳ组每组20只, Ⅴ, Ⅵ组每组10只.Ⅰ组: 假手术组, 作为正常对照; Ⅱ组: 损伤模型组, 作为损伤对照; Ⅲ组: 雷贝拉唑组, 在用无水乙醇灌胃30 min前, 向胃内灌注雷贝拉唑(20 mg/kg). Ⅳ组: l-NAME组, 用雷贝拉唑灌胃前20 min, iv l-NAME(4 mg/kg); Ⅴ组: l-精氨酸(L-arginine)组, 在iv l-NAME 15 min前, iv l-精氨酸(250 mg/kg); Ⅵ组: d-精氨酸(d-arginine)组, 在iv l-NAME 15 min前, iv d-精氨酸(250 mg/kg).Ⅰ-Ⅳ组又各分成2小组, 每小组10只, 其中1小组用于胃酸、胃黏膜血流量、胃黏膜和血浆NO-2/NO-3测定, 另1小组用于胃黏膜损伤指数判定和组织学观察. 对照组给予等量的生理盐水.

1.2.1 胃黏膜损伤指数判定: 按Guth标准计算溃疡指数(ulcer index, UI), 处死动物, 取出胃及十二肠, 沿大弯侧剪开后, 展平, 按溃疡或糜烂面积大小给予计分: 斑点状糜烂为1分, 糜烂<1 mm为2分, 糜烂介于1-2 mm之间为3分, 糜烂为2-4 mm为4分, 糜烂>4 mm为5分.

1.2.2 组织学观察: 全胃用40 g/L甲醛固定, 制成石蜡切片, HE染色光镜下观察, 评定标准如下: (1)坏死物质: 未见为0, 仅在溃疡底面边缘有少许为(+), 薄层覆盖整个溃疡底为(++), 厚层覆盖为(+++). (2)中性粒细胞浸润: 未见为0, 偶见(+), 明显(+++), 介于后两者之间为(++).

1.2.3 GMBF测定: 采用LDF测定GMBF, 开机预热30 min调出LDF-Ⅲ GMBF测定程序, 从胃大弯处作一小切口, 用LDF的探头轻轻垂直地接触胃黏膜表面, 待血流稳定后, 在胃体大小弯、胃窦大小弯取4点测定GMBF, 取其平均值, 以激光多普勒信号电压值(mV)表示血流量的相对数值.

1.2.4 NO-2/NO-3含量测定: 用钝性刀片刮取胃黏膜, 组织匀浆, 离心后取上清液, -20℃贮存待测; 取外周血2 mL, EDTA抗凝, 离心后取上清液, -20℃贮存待测; NO-2/NO-3含量采用镉粒还原和比色法测定[24].

1.2.5 胃液pH测定: 取胃液2 mL, 加酚红指示剂2滴, 黄色表示有胃酸存在. 用0.1 mol/L氢氧化钠滴定至粉红色. 所耗氢氧化钠毫升数乘以50, 即为胃酸浓度(mmol/L), 并换算成pH.

统计学处理 多组计量资料之间比较采用方差分析, 组间两两比较用q检验; 方差不齐时, 用秩和检验. 计数资料之间采用χ2检验.

2 结果
2.1 UI测定

损伤模型组大鼠UI(25.2±2.3)比正常对照组(0)明显升高(P<0.01); 雷贝拉唑组与损伤模型组比明显降低(P<0.01); l-NAME组与损伤模型组比无明显差异(P>0.05), 而比雷贝拉唑组明显升高(P<0.01); l-精氨酸组与损伤模型组和l-NAME组比均明显降低(P<0.01), d-精氨酸组与损伤模型组和l-NAME组比均无明显差异, 而比雷贝拉唑组明显升高(P<0.01)(表1).

表1 各组大鼠胃黏膜损伤指数变化和组织学观察(n = 10).
分组UI(mean±SD)坏死物质
中性粒细胞
≤+++/+++≤+++/+++
Ⅱ25.2±2.32819
Ⅲ5.5±0.5b91b73b
Ⅳ24.7±2.3d28d28d
Ⅴ5.6±0.7b82b82b
Ⅵ25.0±2.6d28d28d
bP<0.01 vsⅡ组; dP<0.01 vs Ⅲ组.
2.2 胃组织学观察

损伤模型组大鼠溃疡底部可见大量坏死物质, 周围组织中中性粒细胞浸润明显; 雷贝拉唑组溃疡底部坏死物质和周围组织中中性粒细胞浸润均比损伤模型组明显减轻(P<0.01); l-NAME组溃疡底部坏死物质和周围组织中中性粒细胞浸润与损伤模型组比均无明显差异(P>0.05), 而比雷贝拉唑组严重(P<0.01); l-精氨酸组与损伤模型组和l-NAME组比二者均明显减轻(P<0.01), 与雷贝拉唑组比无明显差异(P>0.05), d-精氨酸组与损伤模型组和l-NAME组比二者均无明显差异, 而比雷贝拉唑组严重(P<0.01)(表1).

2.3 GMBF

损伤模型组大鼠GMBF与正常对照组比明显降低(P<0.01), 雷贝拉唑组与损伤模型组比明显升高(P<0.05), l-NAME组与损伤模型组比无明显差异(P>0.05), 而比雷贝拉唑组明显降低(P<0.05)(表2).

表2 Ⅰ-Ⅳ组大鼠GMBF、胃黏膜和血浆NO-2/NO-3及胃液pH的变化(mean±SD, n = 10).
分组GMBF(mV)胃黏膜NO-2/NO-3(nmol/L)血浆NO-2/NO-3(μmol/L)pH
Ⅰ323±460.37±0.0329.94±2.063.52±0.52
Ⅱ197±22b0.69±0.06b54.56±4.24b2.34±0.36a
Ⅲ298±410.89±0.0782.41±6.386.73±0.74
Ⅳ192±25c0.43±0.06d32.68±3.45d6.82±0.73
aP<0.05,
bP<0.01 vsⅠ, Ⅲ组;
cP<0.05,
dP<0.01 vsⅢ组.
2.4 NO-2/NO-3含量

损伤模型组大鼠胃黏膜和血浆NO-2/NO-3比正常对照组均非常显著增加(P<0.01); 雷贝拉唑组比正常对照组非常显著增加(P<0.01), 亦比损伤模型组明显增加(P<0.05); l-NAME组与雷贝拉唑组比显著减少(P<0.01), 而与正常对照组比无明显差异(P>0.05, 表2).

2.5 胃液pH

损伤模型组大鼠胃液pH与正常对照组比明显降低(P<0.05), 雷贝拉唑组与损伤模型组比明显升高(P<0.01), l-NAME组与雷贝拉唑组比无明显差异(P>0.05, 表2).

3 讨论

雷贝拉唑是人工合成的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI), 通过抑制胃壁细胞分泌小管的H+/K+-ATP酶, 使胃酸分泌的最终步骤阻断, 其抑制作用强而持久, 从而可以治疗消化性溃疡[1-3]. 有研究表明, 雷贝拉唑对胃黏膜损伤具有保护作用[4-13]; Watanabe et al[4]报道雷贝拉唑能有效预防乙醇引起大鼠胃体和胃窦的胃黏膜损伤, 在乙醇引起的溃疡模型中, 也能明显改善其UI; Suzuki et al[5]报道雷贝拉唑对H pylori引起的蒙古沙鼠胃黏膜损伤有细胞保护作用的同时能加强细胞保护适应, 预先给阿司匹林、氯化氨或应激造成的实验性胃黏膜损伤的大鼠胃内灌注雷贝拉唑, 能明显减轻胃黏膜损伤[6], 对胆原反流和应激引起的胃黏膜损害雷贝拉唑亦有很好的保护作用[7-8]; Laheij et al[9]报道雷贝拉唑能明显减轻阿司匹林引起的胃黏膜损伤及胃肠道反应, Shimatani et al[10]发现雷贝拉唑对NSAIDs引起十二指肠球部溃疡有明显防治作用, 雷贝拉唑对危重患者应激性胃黏膜损害及胃黏膜出血有很好的预防作用[11], 对于志愿者口服阿司匹林引起的胃黏膜损伤潘托拉唑也有保护作用[12-13]. 本实验结果显示, 预先用雷贝拉唑给由乙醇诱导胃黏膜损伤大鼠灌胃, 与损伤模型组比, 胃黏膜损伤指数明显降低, 病理组织观察, 其溃疡坏死物质和周围中性粒细胞浸润亦明显减少, 表明雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤具有保护作用.

NO是由血管内皮细胞产生血管舒张因子[14-15], 近年来有报道, NO对胃黏膜损伤有保护作用[14-23]; Konturek et al[16]发现NO介导了vit C保护健康志愿者口服阿斯匹林诱导的胃黏膜损伤; NO抑制剂l-NAME能增加水应激的胃黏膜损伤, 而NO前体l-精氨酸能明显减轻这种胃黏膜损伤[17-19]; NO可减轻由乙醇诱导的实验性胃黏膜损伤的严重程度[20-23], Kalia et al[20]预先用l-NAME(NOS抑制剂)处理大鼠, 发现会加重由乙醇诱导的胃黏膜损伤, 并且这种胃黏膜损伤能被l-精氨酸逆转, 而不被d-精氨酸逆转, 另外, l-NAME能明显降低大鼠GMBF和胃黏膜血红蛋含量[21], 表明NO对胃黏膜损伤有保护作用. 我们用l-NAME预先处理大鼠, 能明显升高雷贝拉唑降低的胃黏膜损伤指数, 溃疡底部坏死物质增多, 周围中性粒细胞浸润也非常明显, 在l-NAME给药15 min前给予l-精氨酸则能抑制这种损伤作用, 表明NO介导了雷贝拉唑对胃黏膜的保护作用.

本实验结果显示, 向胃内灌注雷贝拉唑, 能明显增加胃黏膜和血浆NO-2/NO-3含量, 同时GMBF亦升高, 而在雷贝拉唑灌胃前20 min给予l-NAME则能逆转这种作用. 本实验结果还显示, 雷贝拉唑能著显提高胃液pH, 抑制胃酸分泌, 而l-NAME则对雷贝拉唑抑制胃酸分泌的作用无明显影响.

总之, 雷贝拉唑对大鼠胃黏膜损伤具有保护作用, NO通过增加GMBF参与了这种保护作用, 而与雷贝拉唑抑制胃酸分泌作用无关.

评论
背景资料

一氧化氮合成酶(NOS)广泛存在于胃肠道中, 其产物NO可增加胃肠道黏膜上皮屏障、刺激上皮细胞分泌黏液和碳酸氢盐、减少中性粒细胞黏附、增加肥大细胞稳定性、抗自由基作用及增加黏膜血流量等调节胃肠道黏膜防御功能, 对胃肠道黏膜损伤有重要保护作用. PPI通过抑制胃壁细胞分泌小管的H+/K+-ATP酶, 抑制胃酸分泌治疗消化性溃疡, 但对胃黏膜亦有保护作用, 这方面研究较少, 其机制目前不清楚. 有关NO是否介导雷贝拉唑对胃黏膜保护作用尚未见报道.

创新盘点

本研究结果显示, NOS拮抗剂l-NAME可明显减弱雷贝拉唑对胃黏膜损伤保护作用, l-NAME抑制作用可被NO前体l-精氨酸拮抗, 而不被d-精氨酸(非有效前体)拮抗; 雷贝拉唑可增加胃黏膜血流量(GMBF)、胃黏膜和血浆NO-2/NO-3, l-NAME可逆转这种作用, 但对雷贝拉唑抑制酸分泌作用无明显影响.表明NO通过增加GMBF介导了雷贝拉唑对胃黏膜损伤保护, 而与雷贝拉唑抑制酸分泌作用无关.

同行评价

本文科学性、先进性好, 实验设计合理, 结论可靠.

电编:张敏 编辑:张焕兰

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