修回日期: 2019-03-26
接受日期: 2019-04-16
在线出版日期: 2019-05-08
结肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 虽然结肠癌的诊疗取得了较大的进展, 但化疗的耐药性仍是临床治疗的难点, 严重影响着患者预后.
MiRNA可通过抑制相关蛋白mRNA的翻译和降解来调节基因表达. 越来越多的研究表明, miRNA在结肠癌细胞中发挥重要作用. 以往的研究发现, 通过调节miRNA可以改变癌细胞对化疗药物的敏感性从而改善化疗效果, 这为癌症的治疗提供了新思路. 研究发现miR-20b在多种肿瘤组织中表达下调. 在结肠癌中miR-20b的表达比正常结肠组织低, 提示miR-20b的抑癌作用. miRNA与结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)的耐药性的具体作用及机制并不清楚.
对耐药机制的新探索可以为结肠癌的治疗提供新的思路, 我们使用对5-FU敏感或耐药的两个同源细胞系SW480进行了研究, 探讨了miR-20b在结肠癌细胞对5-FU化疗耐药中的作用及机制.
通过药物筛选分选出普通结肠癌细胞(SW480)与耐药细胞(SW480/5-FU). 对两种细胞的miRNA水平进行检测, 寻找有差异的miRNA并进行干预. 在表对SW480/5-FU细胞转染转入外源性目标miRNA后, 观察对其耐药性及其他肿瘤生物特性的影响并寻找其中的机制.
耐药细胞系对5-FU表现出明显的耐药性. 逆转录实验结果表明耐药细胞系miR-20b表达明显下调, 将miR-20b转染入耐药细胞后, 显著降低了其耐药性, 并且降低了其转移和侵袭能力明. WB实验显示, 转染miR-20b后的耐药细胞络氨酸激酶(janus kinase, JAK)与转录因子(signal transduction and activator of transcription, STAT)磷酸化比例下调, JAK/STAT3信号通路被抑制.
SW480/5-FU对5-FU的耐药性可由miR-20b介导, 其机制与JAK-STAT信号通路表达下调相关.
结肠癌是美国癌症死亡的第三大原因. 早期结肠癌可以手术切除, 但晚期疾病则需要更多的靶向疗法. 研究结肠癌的研究人员长期以来被结肠癌的耐药性困扰, 传统化疗药物对阻断促进结肠癌进展的效果有限, 通过对miRNA调控这一新策略, 我们对结肠癌细胞耐药性的分子病理机制提供了新的解释, 并为其治疗提供了潜在靶点.