食管胃连接部混合性腺神经内分泌癌1例并文献复习

摘要

混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)同时含有神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)和腺癌两种成分, 并且每种成分的比例均超过30%. MANEC发病率较低, 而发生在食管胃连接部的MANEC临床罕见, 迄今仅见3例文献报道. 组织学形态是诊断MANEC的基础, 但当肿瘤分化较差时, 其确诊需要依靠免疫组织化学染色; 绝大多数MANEC依靠术后大标本病理诊断. MANEC的组织起源尚不明确, 其生物学行为及预后分析存在争议. MANEC目前无特异性治疗, 仍以手术治疗为主, 辅以综合治疗. 本文报道1例以恶性肿瘤椎体转移局部疼痛为首发症状, 胃镜下小活检病理确诊的食管胃连接部MANEC. 本病例提示: 组织学形态是诊断MANEC的基础, 但当肿瘤分化较差时, 其确诊需要依靠免疫组织化学染色.

关键词: 食管胃连接部; 混合性腺神经内分泌癌; 组织学; 病理学; 免疫组织化学

核心提要: 食管胃连接部混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)临床罕见, 迄今仅见3例文献报道, 无特异性临床表现, 诊断主要依靠病理.

Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the esophagogastric junction: A case report and review of the literature

Xiao-Yan Yuan, Ying-Qiu Huang

Xiao-Yan Yuan, Ying-Qiu Huang, Department of Gastroenterology, General Hospital of Benxi Steel and Iron (Group), the Fifth Clinical College of China Medical University, Benxi 117000, Liaoning Province, China

Correspondence to: Xiao-Yan Yuan, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, General Hospital of Benxi Steel and Iron (Group), the Fifth Clinical College of China Medical University, 29 Renmin Road, Pingshan District, Benxi 117000, Liaoning Province, China. yuanxiaoyan1978@163.com

Received: September 1, 2017
Revised: September 20, 2017
Accepted: September 24, 2017
Published online: October 18, 2017

Abstract

Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) simultaneously contains two kinds of carcinoma components, namely, neuroendocrine carcinoma (NEC) and adenocarcinoma, each of which accounts for more than 30% of total carcinoma components. The incidence rate of MANEC cases is relatively lower, and the MANEC cases that occur at the esophagogastric junction are extremely rare, with merely three cases reported in the literature. The histological patterns provide the basis for diagnosis of MANEC. However, in case of poor tumor differentiation, a diagnosis of MANEC depends on immunohistochemical staining. The vast majority of MANEC cases are determined by the postoperative pathologic diagnosis based on large samples. The histological origin of MANEC has not been made clear, and there are disputes over its biological behavior and prognosis. At present, there has been no specific therapy for MANEC, while operative treatment-based comprehensive therapy still plays a dominant role. This case suggests that histological patterns act as the basis for diagnosis of MANEC; However, in case of poor tumor differentiation, the confirmed diagnosis of MANEC relies on immunohistochemical staining.

Key Words: Esophagogastric junction; Mixed adenoneuroendocrine carcinoma; Histology; Pathology; Immunohistochemistry

0 引言

混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)指同时含有神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)和腺癌两种成分, 并且每种成分的比例均超过30%[1]. MANEC可发生于胆管、阑尾、结直肠、 胆囊、壶腹部、胰腺、胃、肝脏等人体多个器官, 临床少见. 而发生在食管胃连接部的MANEC非常罕见, 迄今仅见3例个案报道[2-4]. 现报道本溪钢铁(集团)总医院1例以恶性肿瘤椎体转移出现的局部疼痛为首发症状, 并依靠胃镜下小活检病理确诊的食管胃连接部MANEC, 并结合国内外文献进行讨论分析.

1 病例报告

男, 52岁, 以"腹痛伴腰背部疼痛半个月"为主诉于2015-08-27入院. 该患者半个月前无明确诱因出现腹部阵发性隐痛, 部位不固定, 伴夜间腰背部酸痛难忍, 活动后可缓解, 于院外静滴头孢及甲硝唑3 d, 症状无缓解来中国医科大学第五临床学院本溪钢铁(集团)总医院就诊. 发病以来患者消瘦, 体质量减轻约5 kg, 无吞咽困难, 无胸痛, 无咳嗽咳痰, 无黄疸, 无发热, 食欲减退, 二便正常. 既往史: 体健, 否认吸烟及饮酒史, 否认肝炎及结核等传染病病史, 否认食物及药物过敏史.

入院查体: 神志清, 无贫血貌, 浅表淋巴结未触及, 心肺查体未见异常, 腹软, 无压痛, 肠鸣音正常, 胸椎及腰椎棘突叩痛(+), 四肢肌力5级, 无感觉异常.

辅助检查: 血清肿瘤标志物: 癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)>1000 ng/mL, 余血尿便常规、生化离子、肝炎系列、凝血系列未见明显异常. 肝胆脾彩超: 肝脏多发囊肿. 腰椎DR: 腰椎骨质退行性变. 胃镜: 距门齿40 cm食管下段与贲门交界处见溃疡性病变, 环管腔1/3周, 底覆黄白苔, 周围黏膜呈结节样改变, 取病理6块, 质韧; 贲门闭合良好, 黏膜正常. 胃镜诊断: 食管胃连接部肿瘤. 结肠镜诊断: 大肠轻度炎症. 胸部CT: 左肺舌叶陈旧性病变. 肝脏平扫及增强MRI: 肝脏多发转移瘤; 腹膜后多发淋巴结转移; 肝脏多发小囊肿, 建议查脊椎. 胸腰骶椎MRI: 胸腰骶椎体信号普遍减低, 形态尚可; T2加权见间盘信号减低, 间盘未见明显后突征象, 考虑骨髓浸润. 胃镜病理(常规HE染色): 癌细胞圆形或多角形为主, 大小一致, 胞浆较少, 核染色质粗糙, 癌细胞呈片状排列, 浸润性生长. 考虑食管胃连接部恶性肿瘤, 建议免疫组织化学染色进一步明确组织类型; 免疫组织化学染色: CEA(少数+), CDX-2(零星+), CD56(少数+), Syn(+), Ki67(+)60%, 支持小细胞NEC. 根据上述资料, 该患者诊断: 食管胃连接部小细胞NEC(Ⅳ期 骨髓浸润、肝转移、腹膜后淋巴结转移). 给予患者顺铂+依托泊苷方案化疗. 化疗2周期后复查CT发现肝脏转移灶增大. 复查胃镜(图1): 距门齿40 cm食管下段与贲门交界处见一处黏膜隆起, 表面粗糙, 取材6块, 质韧, 送检病理; 贲门闭合良好, 黏膜正常. 胃镜诊断: 食管胃连接部癌. 胃镜病理(常规HE染色, 图2A): 黏膜固有层内见小圆形肿瘤细胞弥漫分布, 部分区域呈腺样排列(这种结构约占40%), 细胞核大深染, 异型性明显, 核分裂象易见; 免疫组织化学染色(图2B-H): NEC区域内CD56(+), Syn(+), CgA(+); 腺癌区域内Syn(-), CD56(-), CgA(-), CDX-2(+), CEA(+), CK8/18(+); P53在2种区域均为(+); Ki67(+)阳性指数60%. 病理诊断: 食管胃连接部MANEC. 调整患者化疗方案, 改为紫杉醇+奈达铂化疗, 无效. 患者于2016-02-02去世.

图1 食管胃连接部癌.

图2 食管胃连接部MANEC HE染色及免疫组织化学染色(×10). A: HE染色; B: CD56 NEC阳性, 腺癌阴性; C: CgA NEC阳性, 腺癌阴性; D: Syn NEC阳性, 腺癌阴性; E: CDX-2腺癌阳性, NEC阴性; F: CEA腺癌阳性, NEC阴性; G: CK8/18腺癌阳性, NEC阴性; H: P53 NEC及腺癌均阳性. MANEC: 混合性腺神经内分泌癌; NEC: 神经内分泌癌.

2 讨论

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)好发于消化系统, 是一组异质性显著的肿瘤[5]. 2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》提出根据肿瘤分化程度不同, 将高分化NEN命名为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET), 将低分化NEN命名为NEC, 其中NEC包括3种类型: 小细胞NEC、大细胞NEC、MANEC[1]. MANEC可发生于胆管、阑尾、结直肠、 胆囊、壶腹部、胰腺、胃、肝脏等人体多个器官, 临床少见, 其发病率及生存率一直未见明确报道; 而发生在食管胃连接部的MANEC非常罕见, 迄今PubMed数据库中仅见3例个案报道[2-4], 中文文献检索未见相关报道.

MANEC同时含有NEC和腺癌两种成分, 并且每种成分的比例均超过30%[1]. 本例食管胃连接部MANEC以NEC为主, 腺癌为低分化, 腺癌成分约占40%. 组织学形态是诊断MANEC的基础, 但当肿瘤分化较差时, 其确诊需要依靠免疫组织化学染色. NEC的特异性标志物包括: Syn、CgA、NSE. Syn、CgA、NSE的联合血清学检测及免疫组织化学染色常作为诊断的必检项目, Ki-67指数的免疫组织化学染色亦是不可或缺的诊断步骤[6]. 本病例第一次病理诊断为小细胞NEC, 而非MANEC, 考虑可能为病理医生经验不足所致; 第二次诊断为MANEC经权威病理专家会诊确定. 绝大多数MANEC需要术后大标本病理确诊, 已报道的3例食管胃连接部MANEC亦是如此(2例为手术切除病灶, 1例为内镜黏膜下剥离术切除病灶)[2-4] ; 而本病例经胃镜下小活检病理确诊, 极为少见.

MANEC的组织起源目前尚不明确, 多数学者认为[7,8]其神经内分泌细胞及上皮细胞均来源于内胚层的多潜能原始干细胞. 在肿瘤的发生及发展过程中, 多潜能原始干细胞受激素、微环境及基因稳定性的影响, 产生双向或多向分化, 从而形成混合癌[9]. 有研究者[10]通过新一代测序技术对54种癌症相关基因进行靶向测序, 发现胃肠道MANEC的两种成分有相似的突变谱, 提示为单克隆起源, 其中TP53基因突变是最常见的, 并通过P53免疫标记强阳性证实, 肿瘤细胞同时显示外分泌和神经内分泌双向分化, 表达双重的免疫表型. 本病例中两种成分P53均阳性, 可能也提示MANEC起源于多潜能原始干细胞.

本例患者就诊时已经是食管胃连接部恶性肿瘤Ⅳ期, 但患者无胸骨后不适感、无进食后哽噎感、无吞咽困难、无上腹痛、无胸痛等症状, 而是以恶性肿瘤椎体转移出现的局部疼痛(肿瘤生长引起骨膜拉伸和炎症所致的腰背部疼痛及部位不固定的腹痛)为首发症状, 临床中类似表现的食管胃连接部恶性肿瘤患者很少见.

MANEC发病率低, 缺乏大样本研究报道, 目前对其生物学行为及预后分析仍存在争议. 临床分期和肿瘤分级是影响患者预后的主要因素. 有学者[11]认为MANEC的生物学行为很大程度上取决于肿瘤组织中占比例高的肿瘤成分, 并且高比例NEC成分的MANEC更易发生肝脏等器官转移及肿瘤栓塞. Young等[12]发现MANEC的预后比NEC好. Capella等[13]认为MANEC的生物学行为取决于肿瘤组织中异型性明显的细胞类型. 还有报道[14]NEC与MANEC的组织学差异对生存期并无影响. 目前普遍认为MANEC是一种侵袭性较强, 预后较差的肿瘤. 但是, 也有个别患者预后较好[4].

目前MANEC尚无特异性治疗, 仍以手术治疗为主, 辅以综合治疗(化疗、放疗、生长抑素类似物治疗).

本病例临床罕见, 其独特之处有3点: (1)该患者为罕见的食管胃连接部MANEC, 迄今仅见3例文献报道; (2)发病症状特殊: 以恶性肿瘤椎体转移出现的局部疼痛为首发症状; (3)确诊方式特殊: 胃镜下小活检(非术后大标本)病理确诊.

评论

背景资料

混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendo-crine carcinoma, MANEC)临床少见, 可发生于胆管、阑尾、结直肠、 胆囊、壶腹部、胰腺、胃、肝脏等人体多个器官, 其组织起源目前尚不明确.

研发前沿

MANEC发病率较低, 目前就其生物学行为、预后分析及治疗方案选择等方面存在争议, 缺乏大样本研究数据, 进一步研究空间大.

相关报道

食管胃连接部MANEC极为罕见, 迄今PubMed数据库中仅见3例个案报道, 中文文献检索未见相关报道.

创新盘点

本病例临床罕见, 其独特之处有3点: (1)本病例为罕见的食管胃连接部MANEC, 迄今仅见3例文献报道; (2)发病症状特殊: 以恶性肿瘤椎体转移出现的局部疼痛为首发症状; (3)确诊方式特殊: 胃镜下小活检(非术后大标本)病理确诊.

应用要点

组织学形态是诊断MANEC的基础, 但当肿瘤分化较差时, 其确诊需要依靠免疫组织化学染色.

名词解释

混合性腺神经内分泌癌(MANEC): 神经内分泌癌的一种组织分型, 指同时含有神经内分泌癌和腺癌两种成分, 并且每种成分的比例均超过30%.

同行评议者

郭乔楠, 教授, 主任医师, 第三军医大学西南医院; 周福有, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 安阳市肿瘤医院胸外科

同行评价

本文报道了1例食管胃连接部MANEC, 为少见病例, 有一定的意义.

备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 辽宁省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): 0

D级 (一般): D

E级 (差): 0

编辑:闫晋利 电编:李瑞芳

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