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100023 北京市2345信箱	世界华人消化杂志 2001年3月15日;9(3):329-332
Email: wcjd@public.bta.net.cn	世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R
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⊙文献综述⊙

脑肠肽及细胞因子在针刺调控胃肠免疫机制中的作用

李艳梅黄裕新

中国人民解放军第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
国家自然科学基金资助, No.39970888
项目负责人黄裕新中国人民解放军第四军医大学唐都医院消化科 陕西省西安市 710038
Tel. 0086-29-3577597
Email. liyanmei1999@263.net
收稿日期 2000-11-13 接受日期 2000-11-16

主题词 胃肠系统/免疫学；生物因子/针灸效应；胃肠激素类/针灸效应；针刺；免疫，细胞/针灸效应

李艳梅, 黄裕新. 脑肠肽及细胞因子在针刺调控胃肠免疫机制中的作用. 世界华人消化杂志，2001；9(3)：329-332

在神经免疫内分泌调节网络中，脑肠肽/神经递质、激素及细胞因子是三大系统间相互调节的递质. 其中，胃肠内分泌系统与免疫系统之间存在着双向调节作用，一些脑肠肽可以通过存在于免疫细胞上的特异性受体而影响免疫功能，如细胞因子的表达、合成和分泌；一些细胞因子也可以诱导多种脑肠肽的合成和释放. 许多研究也观察到, 针刺对脑肠肽及细胞因子均有调节作用. 现就近年来关于脑肠肽与细胞因子间的相互作用的研究及针刺对二者的调节作用作一综述.

1 脑肠肽与细胞因子间的相互作用

1.1 脑肠肽对细胞因子的作用 免疫细胞上存在着多种脑肠肽的受体，如血管活性肠肽（VIP）、P物质（SP）、生长抑素（SS）、降钙素基因相关肽（CGRP）、阿片肽等受体，这些脑肠肽均可对细胞因子产生影响.

1.1.1 VIP的作用 在体外培养条件下，VIP可促进多种细胞(如腹腔巨噬细胞、星形细胞、垂体前叶细胞、支气管上皮细胞系)的白介素（IL）-6基础分泌^［^1-4^］，但对鼠平滑肌细胞（ISMCs）的IL-6基础分泌无影响，而在高浓度时增强人重组IL-1 beta（hr IL-β）刺激的ISMCs分泌IL-6，在低浓度时起抑制作用^［⁵^］. VIP的作用是受体介导的，发生在转录后水平，VIP拮抗剂可抑制其作用.VIP能增强基础的及低浓度细菌脂多糖（LPS）（1～10ng·L^-1）刺激的巨噬细胞（M）分泌IL-6，在免疫系统内环境稳定中起作用，但抑制高浓度LPS（100ng·L^-1～10g·L^-1）刺激的M释放IL-6, 肿瘤坏死因子（TNF-α），从而减轻炎症或休克，起到保护作用^［^6,7^］. 多数研究表明，VIP可抑制多种因素（抗原、丝裂原等）刺激的T细胞分泌IL-2, IL-4, IL-10, 干扰素（IFN-r）^［^8-13^］. 但也有不同意见^［^14-16^］. VIP还能刺激IL-5, IL-8的分泌^［^2,17,99^］.

1.1.2 SP的作用 Lotz et al^［¹⁸^］研究发现，在体外培养条件下，SP可促进人外周血单核细胞产生IL-1, IL-6及TNF-α，此作用有特异性，在SP 10^-10M即可出现，10^-8～10^-7M时达到最大效果，可被SP拮抗剂所阻断. 进一步研究表明，SP不仅能诱导免疫细胞分泌细胞因子，如诱导人多形核白细胞（PMNL）产生IL-8^［¹⁹^］，鼠肥大细胞产生TNF-α^［²⁰^］，人脐血单核细胞分泌IL-10^［²¹^］，特应性皮炎患者外周血单个核白细胞释放IFN-γ和IL-4^［¹³^］,鼠外周血T淋巴细胞分泌IL-2, 4, 5, 10, 12, 13, TFN-r^［²²^］及conA诱导的T细胞和LPMC释放IL-2^［¹⁶^］，还能诱导非免疫细胞如角质细胞、骨髓基质细胞分泌IL-1, IL-7^［^23,24^］. SP还能通过刺激前列腺素E₂（PGE₂）的合成来调节细胞因子的分泌^［²⁵^］. 另外，SP对细胞因子的产生在某些情况下也有抑制作用, 如抑制ISMCs刺激的T细胞分泌IL-4, IFN^［⁸^］，在10^-9, 10^-8M浓度时，抑制hr IL-1β诱导的ISMCs分泌IL-6^［⁵^］. SP对细胞因子的调节作用，与产生这些细胞因子的细胞表面是否存在SP受体及SP受体的表达量有关^［^18,22^］，还与SP的浓度、作用时间等有关.

1.1.3 SS的作用 Nio et al^［¹⁶^］以IL-2分泌来反映T淋巴细胞功能，发现在10^-10～10^-8mol·L^-1时，SS可促进抗原或丝裂原conA诱导的T细胞释放IL-2，且与细胞增殖速率无关. 在生理浓度（10^-10～10-7mol·L^-1）下，SS还能直接抑制LPS激活的纯化人外周血单核细胞分泌IL-1β, IL-6, TNF-α，并通过TNF-α, IL-1β而间接抑制IL-8的产生^［²⁶^］. Grimaldi et al^［²⁷^］研究表明，SS可抑制体外培养的皮层一型星形细胞释放IL-6，这与SS对cAMP的抑制有关.

1.1.4 CGRP的作用 CGRP能直接刺激脑星形细胞分泌IL-6，但对鼠平滑肌细胞(ISMCs)的基础IL-6分泌无作用，而能增强hrIL-1β诱导的ISMCs分泌IL-6^［⁵^］. C纤维来源的CGRP能刺激人皮肤血管内皮细胞（HDMEC）分泌中性粒细胞趋化因子IL-8^［²³^］.

1.1.5 Beta-内啡肽（β-END）的作用 丁玄宙et al^［²⁸^］观察到电刺激应激大鼠腹腔M分泌IL-1的功能明显增强，血浆β-END含量明显升高，皮下注射纳络酮可阻断应激对IL-1的作用. 在体外β-END可明显促进M释放IL-1. 提示β-END可能是应激促进M分泌IL-1的主要神经内分泌物质之一. 对LPS刺激的单核细胞产生IL-1β, TNFα的能力，外源性END可使之增强，而纳络酮则使之抑制^［²⁹^］. 在LPS和GM-CSF的诱导下, β-END能够使鼠郎哥罕样细胞系分泌IL-1β和IL-10增加、TNFα减少^［⁴⁸^］. β-END显著且剂量依赖地增强PHA诱导的人外周血单个核细胞IFN-γ和IL-2 mRNA的表达,而纳络酮能反转β-END对IL-2mRNA表达的作用^［⁴⁹^］. β-END能够刺激鼠CD4⁺ T细胞产生IL-2和IL-4,且至少存在两个不同的位点对细胞因子的产生起作用^［³²^］. 内源性阿片肽可抑制鼠脾片分泌IL-6^［⁴⁵^］. β-END(0.5mg或5mg,icv)可诱导大鼠血清IL-6,表明中枢阿片肽是IL-6的有效调节剂^［³⁸^］. β-END在体外还对人蜕膜细胞产生IL-8有抑制作用,由阿片受体介导,是钙依赖的^［⁶²^］.

1.1.6 其他 Levite et al^［³⁰^］研究了SS, CGRP, NPY, SP四种脑肠肽对辅助性T细胞Th0, Th₁, Th₂分泌细胞因子的影响，发现它们可通过T细胞上的特异性受体直接诱导IL-2, 4, 10, IFN-r的产生. 并且能诱导非典型的细胞因子置冢从盏糡h₁细胞系分泌经典的Th₂型细胞因子，反之亦然. 这就对传统的辅助性T细胞分型方法提出了疑问. Lieb et al^［³¹^］采用完全无内毒素的单核细胞培养系统进行研究，发现SP, SK, VIP, CCK, α-END, β-END均不能诱导人外周血单核细胞合成IL-1, IL-6. 但SP与低剂量LPS（1ng·L^-1）协同作用则能诱导IL-6的合成. 因此认为在以往的研究中，培养基质中难以测出的内毒素或LPS造成了脑肠肽直接影响细胞因子合成的假象. Ahmed et al^［⁸¹^］研究了脑肠肽对利氏曼原虫刺激下小鼠脾细胞分泌细胞因子的影响，采用对原虫易感和抵抗两个小鼠品系，发现在一定浓度下，SS, VIP, CGRP, NPY均可刺激易感品系脾细胞IFN-γ的产生，SS和VIP还能刺激易感品系脾细胞IL-4的产生，SS对抵抗品系脾细胞分泌也有刺激作用，而SP则对两种品系细胞因子的分泌均无作用.

1.2 细胞因子对脑肠肽的作用 Freidin et al^［³⁵^］观察到IL-1可特异性地促进培养中的大鼠颈上神经节中SP水平升高. IL-1还能使原代培养的胎儿下丘脑神经元SS合成增加^［⁶⁵^］. 对于肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的几种脑肠肽, IL-1有特异性的作用, 使细胞VIP水平上升，甲硫脑啡肽（met-ENK）水平下降，对SP无影响; 在forskolin刺激下IL-1能增加嗜铬细胞VIP和SP的合成,而不影响ENK. 这种特异性表明IL-1不仅仅通过第二信使途径影响脑肠肽的合成,也能够调节控制脑肠肽基因表达的因子. TNF-α也有类似IL-1的作用^［³⁴^］. TNF-alpha (5mg·kg^-1 ip)还能使垂体神经间叶beta-END浓度降低^［³³^］. Cioni et al^［³⁶^］也发现大剂量的IL-1β, TNF可刺激鼠脑内皮细胞分泌SP，而IFN-r无此作用. 应激、焦虑状态下的食欲下降可能是由于IL-1β, TNF-α的增加而影响了与食欲有关的脑肠肽如SS, β-END, 缩胆囊素（CCK）, 神经肽Y（NPY）, VIP等的表达^［^37,92,101^］. IL-2以钙依赖方式及剂量依赖方式快速地刺激下丘脑及杏仁核精氨酸血管加压素(AVP)的释放，提示除了下丘脑,杏仁核在神经内分泌及免疫系统的双向联系中可能起一定作用^［⁸²^］. Pardy et al^［⁸³^］也发现，IL-2能引起裸鼠下丘脑血管加压素(VP)mRNA水平明显升高，此作用是裸鼠特有的，显示裸鼠在研究中枢神经系统和免疫系统间相互作用中的价值.

2 针刺对脑肠肽及细胞因子的调节作用

2.1 针刺对脑肠肽的调节作用

2.1.1 针刺对阿片肽的作用 Jin et al^［⁴³^］电针狗脾俞、足三里、内关穴发现，电针抑制胃酸分泌与血浆SS, VIP, β-END的显著升高及促胃液素（GAS）的显著下降相一致，纳络酮可完全逆转电针对胃酸及肽类的作用，提示内源性阿片肽对SS, VIP, β-END的释放起重要作用. 杨俊et al^［³⁹^］电针大鼠足三里穴，发现垂体前叶及血浆内β-END含量无明显变化，而胃肠道内β-END明显上升，提示电针引起胃肠道自身的内源性阿片肽来调整胃肠道的功能. 溃疡性结肠炎大鼠模型结肠粘膜β-END升高，而电针使之明显下降^［⁴⁷^］. Tempfer et al^［⁸⁵^］发现电针对产妇β-END, IL-8及PGF₂ α均无显著影响. Petti et al^［⁸⁴^］针刺痛性失调患者足三里和合谷穴，发现针刺后血浆β-END水平、单核细胞吞噬功能及自然杀伤(NK)细胞百分率升高，VIP与β-END呈负相关. 严伟星et al^［^86,87^］电针大鼠足三里穴后，垂体和肾上腺β-END含量明显下降，血浆中β-END明显增高，提示血浆中β-END主要来源于垂体和肾上腺. 下丘脑中β-END无明显变化，提示下丘脑和垂体中β-END具有不同的生理功能. 同时观察到脾细胞培养上清中β-END明显增多，说明电针不但作用于神经、内分泌细胞，而且也作用于免疫器官影响β-END的合成和释放，使免疫功能得到双重的调节. 还观察到脾脏T淋巴细胞增殖试验（LTT）增强，同时纹状体中LEK含量增加，全身给予纳络酮可阻断电针加强LTT的作用，表明电针可通过阿片肽影响免疫功能. 创伤鼠下丘脑中LEK含量升高，电针可使其下降^［⁸⁸