P

100023 北京市2345信箱	世界华人消化杂志 2001年12月15日;9(12):1435-1438
Email: wcjd@public.bta.net.cn	世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R
http:// www.wjgnet.com	版权归世界胃肠病学杂志社

⊙文献综述⊙

针刺对溃疡性结肠炎细胞因子的调控意义

田力黄裕新

中国人民解放军第四军医大学唐都医院消化科陕西省西安市 710038
国家自然科学基金资助,No.39970888
项目负责人 黄裕新.tianli72@263.net
电话 029-3577597
收稿日期 2001-11-02 接受日期 2001-11-29

摘要
溃疡性结肠炎(UC)是弥散的非特异性炎性肠病,免疫异常在其发病中占重要地位.有许多细胞因子参与了UC的炎症免疫反应,与其发病及转归密切相关.针刺具有良性调节神经- 内分泌-免疫作用,可以平衡调节UC中的致炎细胞因子和抗炎细胞因子,并取得良好的临床疗效.从细胞因子的整体调控水平来揭示 UC的发病机制及针刺治疗UC的可能作用机制，将为针刺治疗UC提供新的理论依据.

主题词 结肠炎,溃疡性/针灸疗法；结肠炎，溃疡性/病理生理学；细胞活素类/针灸效应；针刺

田力，黄裕新.针刺对溃疡性结肠炎细胞因子的调控意义. 世界华人消化杂志,2001;9(12):1435-1438

0 引言
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）与克隆病（Crohn′s diseae, CD）同属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）,而UC是弥散的非特异性炎性肠病.其病因还不明确,考虑为感染,免疫,遗传和环境等综合因素所致,但免疫异常在其发病中占重要地位^［^1-4^］.有许多细胞因子参与了结肠粘膜的炎症免疫反应,与UC的发病及转归密切相关.针刺是我国传统医学的精华,近年研究表明针刺具有调节神经-内分泌-免疫的作用,并在临床上治疗UC取得了良好的疗效,相信随着研究的不断深入,细胞因子与UC之间的相互关系以及针刺对其调控作用和意义将会得到进一步的阐明. 细胞因子是由多种细胞所分泌的能调节细胞生长,分化及免疫功能,参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的总称,包含白介素(interleu kin,IL),干扰素(interferon,IFN),肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),转化生长因子-β家族(transforming growth factor-β family,TGF-β)等.他们由淋巴细胞（特别是Th₁细胞和Th₂细胞）,单核细胞，肠巨核细胞，上皮细胞等产生.细胞因子在调节肠道炎症免疫反应中起关键作用.根据细胞因子在炎症反应中的作用不同分为两类：一类为致炎细胞因子（IL-1,IL-6,IL-8,TNF-α等）；另一类为抗炎细胞因子（IL-1ra,IL -4,IL-10,TGF-β等）.此外,根据T细胞因子的来源和免疫功能不同,将T细胞主要化分Th ₁和Th₂亚类.Th₁细胞主要分泌IL-2,TNF-α,IFN-γ等,称为Th₁样细胞因子,参与细胞免疫.Th₂细胞主要分泌IL-4,IL-10,IL-13等,称为Th₂样细胞因子,参与体液免疫及变态反应.致炎细胞因子与抗炎细胞因子之间或Th1样细胞因子与Th₂样细胞因子之间的平衡调节,对维持肠道正常免疫反应具有十分重要的病理生理意义.

1 细胞因子在UC发病和治疗中的意义
1.1 致炎细胞因子 致炎细胞因子可以对中性粒细胞等炎性细胞产生趋化作用,吸引其浸润肠道病变部位,发生一系列病变.IL-8还可以促进中性粒细胞溶酶体酶,超氧阴离子及白细胞三烯B4的释放,增加上皮细胞及单核细胞粘附分子的表达.致炎细胞因子也可刺激细胞毒T细胞及巨噬细胞的活性,促进他们的抗原呈递能力.他还使肠成纤维细胞产生过量的基质降解酶,破坏粘膜的完整性,形成溃疡^［⁵^］.TNF-α和IL-1等可引起结肠组织产生过多的NO,参与UC发生过程中的炎症反应和组织损伤.UC患者结肠粘膜IL-1β,IL-6,IL-8和TNF-α的mRNA表达明显增加.活动期UC患者结肠粘膜,直肠透析液及血清中 IL-1β，IL-6，IL-8和TNF-a水平明显升高,且这些细胞因子生成量与病情轻重及病变累及范围有关^［^6-9^］.提示UC患者免疫功能紊乱,致炎细胞因子使UC具有慢性炎症特征,其含量增高可能参与UC的发生和发展过程.
1.2 抗炎细胞因子 IL-4,IL-10和IL-13有下行调节免疫性,抑制IL-1β,IL-6,IL-8和TNF-α的分泌及其mRAN表达,并增加IL-1γα的生成,恢复IL-1rα/IL-1β的比率至正常水平^［^10,11^］.IL-4促进Th2细胞的增殖分化,IL-10抑制Th₁细胞增生,两者联合作用可以转换Th₁/Th₂细胞的激活,有助于Th₂免疫反应,这对抗炎和促进恢复是必要的^［¹²^］.UC时,过氧化物和溶酶体酶释放增多,诱导型NO合成酶（iNOS）活性增高,合成大量的NO,伴随产生过多的自由基,损伤组织,增强NK细胞的细胞毒性^［^13-17^］.IL-4和IL-13可延缓，抑制过氧化物产生,并抑制iNOS的表达和活性,调节NO的生成^［¹⁸^］. IL-10与IL-4或IL-13协同作用可有效抑制固有层单核细胞的溶酶体酶释放,并抑制单核/巨噬细胞的激活反应.IL-1rα可选择性地拮抗I L-1的致炎作用,并呈剂量效应.抗炎细胞因子生成紊乱或作用不足参与UC发病机制,有报道,UC 患者肠组织中IL-10 mRNA 表达减少,其炎性结肠粘膜固有层单核细胞产生IL-10减少及对rhIL-10反应减弱^［¹⁹^］. 但Autschbach et al^［²⁰^］用原位杂交和免疫组化方法发现UC患者炎性肠组织分泌IL-10的单核细胞数量明显增加,肠粘膜下IL-10表达增加,而固有层IL-10产生仍相对较低,提示肠粘膜局部单核细胞生成IL-10 不足,不能有效抑制固有层致炎细胞因子的生成.还有人实验证实UC患者血清IL-10浓度和肠粘膜IL-10 mRNA表达增加^［²¹^］.UC患者IL-10变化结果不一,可能与其他干扰因素有关.UC患者结肠组织IL-13浓度减低,活动期其浓度更低^［²²^］.但也有人提出UC患者活动期直肠粘膜IL-4和IL-13阳性表达增高^［²³^］.UC患者血管内皮生长因子(VEGF)水平明显增高,其活动期VEGF增高更显著,可能与IL-4免疫抑制效应缺乏有关^［²⁴^］.
1.3 致炎与抗炎细胞因子间失衡 UC患者IL-1ra/IL-1β比率下降可能参与UC的发病机制^［²⁵^］.Ishizuca et al^［²⁶^］用ELISA法证实在UC活动期患者结肠粘膜IL-1ra/IL-1β比率有下降趋势,在UC恢复期,该比率随IL-10和TGF浓度升高而升高.Bulois et al^［²⁷^］用RT-PCR方法分析患者的结肠粘膜发现:当UC患者组织学损伤评分>2分，中性粒细胞浸润>10%和有隐窝脓肿时,IL-10/IL-8 mRNA表达显著下降.IL-8和IL-10之间的失衡与结肠粘膜组织损伤有关.
1.4 细胞因子受体 可溶性IL-2受体(sIL-2R)作为一种封闭因子,与膜IL-2R竞争结合IL-2,降低IL-2水平,影响细胞免疫功能,还可部分地结合于B细胞膜上,产生异常的体液免疫反应,进而激活补体,导致组织炎症损伤.UC患者血清和肠粘膜内sIL-2R浓度升高,活动期其升高更明显 .累及全结肠的UC患者sIL-2R血清浓度高于只累及左结肠的UC患者,临床复发时伴随血清sIL-2R浓度升高,临床症状缓解和组织学改善时其浓度降低.可溶性IL-6受体(sIL-6R)与其他受体不同,sIL-6R与IL-6结合后可与细胞表面gp130结合,增强IL-6的活性.活动期UC患者,血清sIL-6R浓度明显升高，且其浓度与C 反应蛋白有显著相关性.可溶性TNF受体(sTNF-R)可与TNF特异结合,抑制TNF的活性.UC患者肠粘膜固有层单核细胞产生sTNF-R不增多,而TNF-α生成增多,造成sTNF-R和TNF-α之间失衡,从而不能有效抑制TNF的致炎作用.UC急性期患者尿sTNF-RP55和P75浓度明显增高，并与结肠炎活动指数（CAI）相关，可用来评价疾病活动及治疗效果.
1.5 其他 IL-7是胸腺T细胞增殖和分化的关键因子, 参与UC的免疫调节乱.IL-7mRNA在UC患者胸腺中表达增加，而在其结肠粘膜中表达降低.IL-7转基因鼠4～12周龄易患慢性结肠炎,其组织病理学与人的UC非常相似.IL-16可以增强致炎细胞因子的生成和表达,并促进CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润炎性肠粘膜.UC患者炎性肠粘膜的IL-16mRNA及其蛋白质显著增高^［²⁸^］.白血病抑制因子(LIF)可促进IL-8合成, 具有趋化活性.UC患者LIF-1和IL-8同时显著增加.该患者肠病变区结缔组织生长因子(CTGF)，神经生长因子(NGF)和NGF高亲合力受体TrkA的mRNA表达及蛋白信号增强,有利于修复粘膜损伤,加速伤口愈合^［²⁹^］.IL-1ra基因多态性是否与UC易患性有关，一直有争论，但发现IL-1ra第2位等位基因及单型TNF-C与UC病情程度有显著关系^［^30,31^］.
1.6 细胞因子在UC治疗中的意义 鉴于细胞因子在UC发病机制中的作用,临床上已开始实验性运用新的UC治疗措施:包括给予重组抗炎细胞因子,实验发现IL-10联合使用IL-4或IL-13可增强疗效;给予致炎细胞因子拮抗剂或抗致炎细胞因子抗体,抑制致炎细胞因子的炎性作用;还可以给予细胞因子受体拮抗剂.这些治疗方案在临床实验阶段取得一定的疗效,但在正式用于临床之前还存在一些问题需要解决,如最佳给药途径，不良反应等^［^32-35^］.LK423和前列腺素E₂(PGE₂)因能调节细胞因子生成, 治疗UC大鼠模型有效^［^36,37^］.近年来尼古丁对结肠粘膜内炎症的调节作用受到人们的关注,尼古丁可降低UC患者或UC大鼠模型的结肠粘膜致炎细胞因子的水平^［^38-40^],但韩英et al^［⁴¹^］发现尼古丁因能促进IFN-γ和IL-12过量生成而加剧DSS诱导小鼠肠炎的肠粘膜损伤.尼古丁是否能引起UC组织学和临床症状的改善,尚需进一步证实