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100023 北京市2345信箱	世界华人消化杂志 2001年11月15日;9(11):1292-1295
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⊙文献综述⊙

肝细胞癌与肝移植

管文贤，李开宗，窦科峰

第四军医大学西京医院肝胆外科陕西省西安市 710032
项目负责人 管文贤
收稿日期 2001-07-19 接受日期 2001-08-01

摘要
肝癌在我国十分常见，而治疗仍然十分困难，以肝移植术治疗肝癌也获得了相当不错的疗效，其疗效与肝癌病灶的多少、瘤体的直径、肿瘤的分级、肝脏的组织学特点、免疫抑制剂的应用、术后辅助性的化学治疗等风险因素密切相关.肝脏肿瘤的直径越小、分期越早、无血管浸润、无肝外转移、围手术期施行合理的辅助性化学治疗和免疫抑制治疗，是提高肝癌患者肝移植术疗效的关键.

主题词 肝细胞癌；肝移植

管文贤，李开宗，窦科峰.肝细胞癌与肝移植.世界华人消化杂志,2001;9(11):1292-1295

0 引言
肝癌在我国十分常见，而治疗仍然十分困难，有关肝癌是否属于肝移植适应证的问题至今仍然存在许多争议，事实上也是由于选择了不同的肝癌患者，肝移植后疗效也大不相同，尤其是在国内，尽管近年来肝移植技术已经有了很大的发展，但与国外比较无论在例数、疗效、发展规模、技术水平、相关学科的协作能力、基础研究、社会及大众的认同程度等方面仍然处于起步阶段，这一点也是移植学界比较一致的看法.正因为如此，人们在选择病例时，往往还是选择一些晚期肝癌患者作为肝移植适应证，手术以后无法获得良好的远期疗效，从而严重影响移植工作的进一步开展.回顾肝移植的历史及其近年来这一领域的发展，进一步探讨肝癌与肝移植的关系，对于促进现阶段我国肝移植技术的进一步发展及普及具有重要意义，为此本文就此作一综述.近年来随着肝癌诊断技术及肝癌综合治疗水平的提高，肝癌治疗效果有了长足的进步，已经出现了一批长期成活者，肝癌行切除手术后1a、3a、5a、10a生存率已达83.1%、62.6%、45. 3%和21.1%，这也代表了当前国际上治疗肝癌的最高水平，我国上海医大、东方肝胆外科医院也取得了令世界瞩目的成绩，但就全国总体疗效而言，与国外仍有一定差距.然而就世界上现阶段肝癌的整体治疗水平看远没有达到有效控制这一疾病，多数肝癌患者仍然在短期内死亡，因肝癌而死亡的人数也逐a增多，即使是根治性切除的肝癌患者其术后5a复发率仍然高达61.5%，小肝癌根治性切除术后5a也有43.5%的复发率，因此，进一步探讨肝癌的治疗方法仍然是现阶段的重要课题.另一方面历经近40a发展历程的肝脏移植技术，随着手术技术、肝脏保存技术、围手术期处理技术、新型免疫抑制剂的开发和应用、肝移植供受体选择标准的修正等方面的进步，肝移植疗效已经有了显著的提高，某些良性终末期肝病患者肝移植术后5a生存率已经达到70%以上^［^1－59^］，还出现了许多长期成活者，因此肝移植已经成为许多疾病的根治性治疗手段.对于肝移植术后极易复发的肝癌患者，近年来肝移植术后也获得了相当不错的疗效.因此，肝脏移植仍然可以作为某些肝癌患者的有效治疗措施.

1 肝脏移植治疗肝癌的发展历程
1.1 历史回顾在肝移植的早期，肝癌一直作为其主要适应证之一，如世界肝移植的开拓者美国的Stazrl和英国的Calne，在他们最初开展的肝移植病例中，肝癌分别占40%（25例）和25％（20例）.其理论根据是①肝癌常常是多中心发生，单纯切除肿瘤病灶不足于防治肝硬化肝脏的进一步癌变，肝移植术可以置换全肝后可以预防肝癌的再发；②癌变的肝脏常常伴有纤维化，可供手术切除的肝组织量有限，难以将肝癌进行真正的根治性切除；因此在肝移植术的初期，人们首先寄希望于以此作为根治肝癌的有限手段. 但是，事实上在1960年代至1980年代前期，大多数肝癌患者在肝移植术后1a内出现了肝癌复发，5a生存率仅有25%～40%，而人们所期望的那样优于传统的外科手术治疗.Penn统计分析了1968年至1991年肝细胞肝癌患者肝移植术后5a的生存率和肿瘤的再发率，其分别为18％和 39％，其中84%的患者在移植术后2a内再发.因此，人们发现肝移植并不是肿瘤肝癌最有效的治疗手段，为此，移植学界对此进行了深入的研究，发现终末期肝癌患者不是肝移植适应证，肝癌患者肝移植术后的疗效与肝癌病灶的多少、瘤体的直径、肿瘤的分级、肝脏的组织学特点、免疫抑制剂的应用、术后辅助性的化学治疗等风险因素密切相关.通过进一步改进修正后，肝癌患者肝移植术后疗效有了提高.1996年Mazzafarro et al报告的48例中3a 生存率大78％；1997年Majno等的111例中，1a、3a、5a生存率分别为为87％、66％和59％； 1998年Klintmalm et al报告的422例中，1a、5a生存率分别为72％和44％；肿瘤的再发率也都局限在25％～30％^［^60-75^］，可以说取得了良好的疗效.
1.2 肝脏移植治疗肝癌的现状 1998年UNOS统计了1987 /1996年全球开展的23438例肝移植病例，其中肝脏恶性肿瘤患者871例，占3.7％其3a、5a生存率分别为48.5%和38.9%，而其他的良性肝病患者如代谢性肝病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化等，其5a生存率均在80％左右.因此在所有肝移植病例中，肝癌患者移植术后疗效仍然不理想.从不同年代的例数看，1988年全球开展肝移植1713例，其中肝癌为1 06例（6.2%），1997年全球开展肝移植4168例，其中肝癌93例（2.3%），不难发现在疗效有所提高的同时，肝癌患者肝移植例数并没有增加，反而有了明显的减少.我国国内的情况也类似，有些单位甚至将肝癌作为肝移植的禁忌证.转移性肝癌移植术后早期即出现复发，复发率高达50％，其1a、5a生存率仅有50％及21％，与原发性肝癌的Ⅳa期类似.但如前所述，近年来对于作为肝移植对象的原发性肝癌患者的情况已明显不同从前，为了争取最好的远期疗效，终末期肝癌患者在总体上已经被排除在肝移植的适应证之列.术后发生血行转移的机会是，移植肝62％、肺56％、骨髓18％^［^76-87^].

2 影响肝癌患者肝移植术后疗效的因素
2.1 肿瘤的个数与瘤体的直径一般而言，肝脏肿瘤的直径越小，肝移植术后预后越好.1998年国际肝脏肿瘤与肝移植学术研讨会的资料显示，肝癌直径在 <3cm、3cm～5cm、>5cm时，其5a生存率分别为59.9%、48.7%和32.6%，提示肿瘤直径大于5cm 时远期疗效不良.最近，多数报告认为符合下列指标的肝癌患者是肝移植适应证：①单结节者，瘤体直径小于5cm；②多结节者，最大瘤体直径小于3cm者.如能符合上述指标，已有资料证明其4a生存率及肿瘤无再发率达75％和83％^［^75,76^].
2.2 肿瘤的分期 Iwatsuki et al统计分析了匹兹堡大学的105例肝癌患者的资料，发现肿瘤的分期与远期疗效密切相关，Ⅰ期、Ⅱ期的患者5a生存率分别为75％、68％，Ⅲ期患者的5a生存率为52.1%，Ⅳ期的患者5a生存率仅为11 ％；Hans等的资料是，Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者，其5a生存率分别为62％、32％、12％ ^［88-103］.因此，人们认为肿瘤分期在Ⅰ、Ⅱ和一部分Ⅲ期的肝癌患者才是肝移植的适应证.
2.3 肝癌及肝脏的组织学特点 Yokoyama et al观察了肝癌与血管浸润的关系，发现在显微镜下无血管浸润的22例肝癌患者，术后5a无肿瘤再发健康生存率达95.2%；而肉眼下有血管浸润的22例肝癌患者，术后1a生存率仅有11.9%，并且均在3a内死亡^［¹²^].此外，肿瘤细胞的分化程度与发生血管浸润的概率密切相关，直径5cm以下的低分化肝细胞性肝癌患者约有40％已出现血管浸润，预后不良；在肝硬化基础上并发的肝癌预后也不如正常肝脏基础上发生的肝癌，者可能与术后并发症多及患者耐受性低下有关.病肝如存在病毒性肝炎时，术后如缺乏特异性的对症肿瘤，术后也是影响移植疗效的一大因素.总之，与组织学有关的风险因子主要有肿瘤直径大于5cm、瘤细胞浸润血管、瘤细胞分化程度低、肝内多发肿瘤、有淋巴结转移、有肝外转移、病肝存在肝硬化或病毒性肝炎等^［^104－107^].
2.4 免疫抑制治疗 无论是环孢素还是FK506均是通过抑制IL－2的产生而发挥免疫抑制作用，从而抑制淋巴细胞的增殖，包括T细胞及B细胞；抑制杀伤性T细胞(CTL)前体的激活；抑制辅助性T细胞(Th)功能，Th细胞通过产生诸多的淋巴因子而对免疫应答起调节作用；抑制NK细胞的活性；最终削弱患者对于肿瘤细胞的免疫监视和抑制作用，使得肿瘤的倍增时间缩短，导致肿瘤复发.为此，肝癌患者肝移植术后尽可能减少免疫抑制剂用量，尽可能在术后6mo内停止使用皮质激素.有报告表明如能在6mo内停用皮质激素，肝癌再发率将降低至四分之一.因此，如何选择免疫抑制剂及正确调控其使用方法、剂量、时间及时机，对于防止肝癌的复发具有重要作用.
2.5 辅助性的化学治疗 肝癌患者肝移植术后在免疫抑制状态下的辅助性化学治疗比较复杂，目前尚无被学术界认可的方案.一般来讲大多采用一阿霉素为主的化学治疗，也取得了一定的疗效.但环孢素具有诱发癌细胞对于蒽环霉素类（ anthracycline）产生耐药性，而FK506和雷帕霉素等又具有逆转这种耐药性的作用.因此，正确选择与免疫抑制剂匹配的化学治疗药物也可提高肝癌患者肝移植术后的疗效.在欧美多数学者采用以下方法进行辅助性化学治疗，对于肝功能ChildA级瘤体小于5cm的患者，术前采用瘤体内注射无水酒精或切除术，尔后再行肝移植术；对于肝功能ChildB、C级，单个肿瘤且直径小于5cm，或3个以内的肿瘤且单个瘤体直径小于3cm的患者，术前采用碘油栓塞化疗或局部注射无水酒精疗法，尔后再行肝脏移植手术^［^118-119^].

3 肝癌患者行肝移植术的选择标准
在现阶段由于肝移植已经成为许多良性终末期肝病的有效治疗手段，供肝者远远满足不了临床的需要，尽管肝癌也是肝移植适应证，也有较好的生存率，但也不可忽视其尚存在的许多风险因素，因此在分配供肝时应该优先考虑其他适应证.对于直径大于5cm的肝癌、伴有血管浸润的肝癌、有肝外转移的肝癌，目前，因肝移植术无法改善患者的成活时间和生存质量，应列为肝移植禁忌证.对于直径小于5cm的肝癌，只要肝脏功能及外科技术允许，首先考虑施行传统的临床综合治疗，包括手术切除、瘤体内注射无水酒精、肝动脉栓塞化疗、免疫治疗和中医中药等；只有当肝脏功能难以耐受肝癌切除或其他治疗难以延长患者生存时间和改善患者生活质量时，才可以施行肝脏移植术.此外，肝硬化患者在等待肝移植的过程中出现癌变或在术中意外发现癌变的肝癌患者，也是肝移植的适应证.

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