P

100023 北京市2345信箱	世界华人消化杂志 2001年10月15日;9(10):1169-1173
Email: wcjd@public.bta.net.cn	世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R
http:// www.wjgnet.com	版权归世界胃肠病学杂志社

⊙文献综述⊙

甘丙肽对消化道的作用

郝悦黄裕新王景杰

中国人民解放军第四军医大学唐都医院消化内科陕西省西安市 710038
项目负责人 郝悦
Telephone:029-3577721
收稿日期 2001-05-31 接受日期 2001-06-09

摘要
甘丙肽是新近发现的一种神经肽，根据其分子结构分析来看，甘丙肽可能是区别于其他族神经肽而独立存在的一种神经肽.他广泛存在于外周神经系统和中枢神经系统中，具有调节胃肠、泌尿生殖系统平滑肌收缩、抑制胰岛素分泌、促进催垂体生长激素、催产素释放等生理功能.但是其确切的作用机制目前还不十分清楚.从目前来看，甘丙肽对消化道的作用越来越受到人们的重视.甘丙肽有效地直接引起食管下括约肌收缩、对基础和刺激后的胃酸分泌的抑制作用、对肠道平滑肌的直接抑制作用以及直接作用于胰岛使血糖升高的作用等都具有较高的临床应用价值，倍受人们的关注，其应用前景十分广阔.

主题词 甘丙肽；神经肽；中枢神经系统；胃肠功能

郝悦，黄裕新，王景杰.甘丙肽对消化道的作用.世界华人消化杂志，2001；9(20) ：1169-1173

0 引言
甘丙肽(galanin- GAL)是一种由29个氨基酸组成的神经肽，是神经肽的新成员, 是Tatomo ta^[^1-8^］首先从猪小肠中提取的.其结构与其他族的神经肽无相似之处，因此他可能不属于任何族^［^9-12^].GAL的N末端是甘氨酸(glycine)，C端为丙氨酸(alanin) ,由此而得名为甘丙肽^［^13-15^].GAL广泛分布于外周和中枢神经系统，具有调节胃肠、泌尿生殖系统平滑肌收缩，抑制胰岛素分泌，促进垂体生长激素、催产素释放等生理功能^［^16-19^]. 尽管GAL分布非常广泛，但其生理意义尚不完全清楚.就目前研究现状来看，GAL对消化道的作用越来越受到人们的关注.为此，我们将目前人们对GAL的研究现状及其对消化道作用功能的研究进展情况予以综述.

1 GAL 在神经系统的分布及其作用
1.1 GAL在中枢神经系统的分布及其作用 GAL广泛分布在中枢神经系统各个脑区.有人运用免疫组织化学和放射免疫测定法已经得到甘丙肽样免疫反应物质(GAL-like immunoreactivity,GAL-LI)在脑内的细胞体及神经纤维中.关于GAL- LI分布的资料大部分来自于大鼠，小部分来自猪、猴和人^［^20-24^].大鼠脑内GAL- LI含量最高的是正中隆起和下丘脑，分别为943和160pmol.g^-1，其次是室旁核、视上巨细胞核、弓状核、蓝斑、三叉尾核及孤束核^［^25-27^].在有些区域，GAL-LI与其他多肽或氨基酸共存.例如，在室旁副核和巨细胞核与加压素共存，在弓状核与多巴胺共存，在结节正中隆起的神经纤维和下丘脑的巨细胞尾核与γ-氨基丁酸共存，在蓝斑与去甲肾上腺素共存，在延髓的中缝核与5-HT共存^［^28-30^].在猴脑内隔核和基底核GAL-LI与胆碱乙酰化酶(ChAT)共存^［^31,32^].Alzheimer细胞型(Alzheimer type)老年性痴呆的患者正是这个区域的胆碱能神经元发生退化变形，在此区域同时发现了GAL-LI^［33-35］. 在蓝斑内含有GAL-LI的神经元投射至下丘脑，同时也投射至海马.在海马含有GAL-LI的神经元集中在放射层、锥体层、腹侧CA3 区域和腹侧齿状回深部的颗粒细胞层^［^36-40^].在脊髓，GAl-LI 存在于脊髓背角表层的小型初级传入神经元轴突中，以及局部中间神经元和脊髓固有层(包括II，VII，X层)，含GAL-LI 的胞体亦在腹角发现 .行脊髓和背角脊神经根切除术或辣椒素处理后，背角GAL含量减少；横断脊髓后，断面以下背角GAL含量增加，提示GAL纤维来源于无髓初级传入，并有他的上行通路^［^41-43^].从形态学资料显示看，GAL密集分布在垂体前叶小型细胞分泌颗粒中，他与下丘脑其他分泌因子其同调节垂体功能^［^44，45^].GAL通过抑制来自正中隆起处的DA功能而促进PRL 释放；GAL通过抑制生长抑素分泌或加强GHRH分泌促进GH释放；GAL通过对LHRH和PGE2的作用促进LH释放.离体制备标本GAL促进ACTH分泌，但在体情况下GAL抑制其分泌，这可能是整体情况下GAL发挥一种紧张性抑制作用，通过减少因紧张引起的ACTH释放，调节生理状况下ACT H水平.另一方面，许多激素也对GAL分泌产生作用.下丘脑GAL基因表达受循环血中雌激素明显影响；DA、生长抑素抑制垂体前叶GAL分泌，而TRH增加其分泌.生长抑素拟似剂SMS201-995临床用于治疗肢端肥大症及抑制垂体肿瘤生长.Hyde et al研究发现，SMS201-995能明显减少垂体前叶GALmRNA 水平、抑制GAL的生成，提示GAL与生长功能紊乱、垂体肿瘤生长有关.GAL表现出许多与存在于初级传入末梢中的神经肽(如P物质、CGRP、生长抑素、VIP等)不同的作用特点，使GAL与镇痛的关系引起人们注意^［^46-50^].行为学实验表明，i. t. Gal (0.65nmol～6.5nmol) 提高大鼠甩尾阈,呈剂量相关性,10μg对小鼠有直接镇痛效应 .Wiesenfeld～Hallin et al发现，低剂量GAL可加强吗啡脊髓镇痛，其作用机理可能在于脊髓某些神经元同时存在GAL受体和吗啡受体，而产生协同镇痛作用.
1.2 GAL在周围神经和组织中的分布及其作用 有研究显示，在外周植物神经系统，椎旁交感神经节中40%肾上腺能神经元胞体内含有GAL-LI，他们随缩血管纤维投射到动脉血管；82%心迷走神经胞体内含有GAL-LI，他们随副交感神经支配到心、肺、肺动脉、膀胱、直肠等部位.GAL-LI在迷走神经节后神经元中含量很高，提示 GAL参与内脏的迷走信息传入.GAL-LI还发现存在于心脏、呼吸道、肾上腺髓质和泌尿生殖系统实质部分. 心血管系统：GAL对大鼠离体胃肠网状动脉、股动脉、静脉及基底动脉的收缩均无明显影响.在小肠及胰腺的动脉血管周围都有GAL-LI存在，但GAL并不影响小肠及胰腺静脉的血流量.静脉内注射GAL既不增加血浆儿茶酚胺的含量，也不影响血压的水平，这在人和大鼠都已证实^［^51-54^].尽管在哺乳类动物的某些器官的血管周围存在含有GAL -LI的神经纤维，但GAL对血流动力学的作用似乎是在微血管水平，而不是在大动脉和静脉水平^［^55-57^].GAL可减小泥螈心脏神经节细胞的动作电位的幅度及频率，说明GAL 可能是一种影响心脏神经节细胞功能的抑制性递质^［^58-60^].呼吸道：在气管、支气管的血管周围以及平滑肌周围存在含有GAL-LI的神经纤维.含有GAL-LI的细胞体大部分分布在支气管壁的外膜上，在肺实质性细胞上很少发现^［^61-63^].GAL不影响豚鼠气管由卡巴可或电刺激引起的收缩^［^64-68^].生殖器官：在男子的前列腺、输精管、海绵体都可发现GAL-LI，含量在10pmolg^-1～14pmolg^-1^［69-71］；在阴茎、附睾和睾丸，GAL-LI的含量较低，约1pmol.g^-1～4pmol.g^-1. 女性的阴道、子宫、输卵管，GAL-LI的含量也较低，约1pmol.g^-1～4pmol.g^-¹ ^［72-75］ .在人和大鼠的膀胱中均可发现GAL-LI存在^［^76-78^].GAL 可使大鼠离体膀胱产生收缩效应，并呈量一效关系，这种收缩活动呈不很强烈但很持久 ^［79-81］.GAL也可易化子宫颈、精囊腺等组织由电刺激引起的收缩反应^［^{82, 83}^] . 肾上腺：GAL-LI在猪、猫、狗肾上腺中的含量分别是93～50, 9和5pmol.g^-1，在鼠肾上腺中的含量较低^［^84-86^].免疫组织化学法表明，GAL-LI主要分布在肾上腺髓质^［^87-89^].在离体培养的嗜铬细胞中不仅含有GAL-LI，也存在脑啡肽样免疫反应物质(enkephalin-LI)^［90-92］.由于猪的嗜铬细胞中GAL-LI含量非常丰富，因此被首选为提取mRNA的主要来源，以建立cDNA库，从而使前GAL原蛋白能通过原位杂交(in situhybridization) 法表达。最后分离，以及显示他的氨基酸排列顺序^［^93，94^]. GAL在肾上腺髓质内的作用与新近在此部位发现的其他多肽一样还不太清楚，可能参与儿茶酚胺类激素的分泌，调节局部血流分布或调节皮质激素分泌.

2 GAL在消化中的分布及其作用
胃肠道含有GAL-LI的神经元，其胞体主要位于胃、十二指肠、回肠、结肠的肌层和粘膜下神经丛，其纤维投射到平滑肌直至粘膜下层.下面我们对GAL对消化道的作用及其主要机制予以综述.
2.1 食管： 有人在负鼠食管活体上进行研究发现，GA L可以增高负鼠下食管括约肌静息张力，有效地直接引起食管下括约肌收缩，但是还观察不到括约肌的松弛.另外，GAL还抑制迷走神经传出性刺激、食管气囊扩张对局部壁内刺激引起的下食管括约肌松弛.对食管体部，尤其是下段，GAL降低蠕动收缩幅度，缩短发生收缩的潜伏期.GAL在食管体部和下食管括约肌的广泛分布提示这一神经肽对食管病理生理具有重要作用^［^95-98^].
2.2 胃： GAL对基础和刺激后的胃酸分泌均有抑制作用.他能强烈地抑制大鼠五肽胃泌素引起的胃酸分泌，而对bethanechol引起的胃酸分泌抑制作用不明显.说明GAL抑制胃酸分泌是通过抑制胃泌素作用而不是通过胆碱能通路.提示G AL对胃酸分泌抑制作用具有特异性，他仅抑制胃泌素释放物质(如蛙皮素和神经介质C)引起的胃酸分泌，而对胆碱能物质和组胺引起的胃酸分泌有明显影响.另外，阿托品对GAL的胃酸分泌抑制作用无影响.生长抑素可能并不参与GAL的抑制胃酸分泌，因为GAL可以减少胃内生长抑素水平.但是GAL是通过干扰胃泌素受体还是影响胃泌素的释放而发挥作用尚待进一步研究^［^99-101^].有人发现，GAL可以抑制进食后的胃的运动有较为明显的抑制作用^［^102，103^].另外，还有人发现GAL不但对胃的分泌、运动有抑制作用，而且还参与调节胃的吸收和血流分布等活动^［^103-105^].
2.3 肠道： 含有GAL-LI的细胞主要位于小肠上段的肌层下以及壁间神经丛^［^106，107^]. 麻醉的狗注射提取的或合成的GAL，对环肌的自发运动均无作用；但对乙酰胆碱或电刺激引起的小肠收缩活动却具有抑制作用.GAL对电刺激引起的小肠收缩活动的抑制效应不被六甲铵、育亨宾、纳洛酮、河豚毒所阻断，提示GAL 对平滑肌有直接抑制作用^［^108-110^].GAL可以引起游离的人小肠纵行肌(空肠、回肠、阑尾)收缩，这种作用不受河豚毒素(TTX)影响；在小肠则不受(-conotoxin影响.相反，环行肌则对GAL不发生反应.与小肠相似，人结肠游离肌条即使有河豚毒素(TTX)存在时，对GAL仍有收缩反应.对于同样浓度的GAL，纵行肌较环行肌更敏感.GAL可阻断(纵行肌)或降低(环行肌)VIP所引起的次最大松弛作用^［¹¹¹^]. GAL对负鼠肛门内括约肌的作用与在下食管括约肌有所不同，其减低肛门内括约肌静息张力，并具有量效关系.这一效应部分是由于GAL的神经作用，部分是由于其对肛门内括约肌平滑肌的直接作用.此外，GAL还抑制神经刺激引起的肛门内括约肌松弛.
2.4 胰腺： Ch'ng首先报道，在猪和大鼠的胰腺内存在少量的GAL-LI.清醒的狗静脉注射GAL可以引起血糖浓度的上升，但并不出现烦躁不安 ^［^112，113^］，血糖升高的同时伴有血浆胰岛素下降及胰多肽分泌减少^［¹¹⁴^]. GAL使血糖升高的作用与去甲肾上腺素、肾上腺素、抑胃肽等均无关系，提示GAL的作用是直接的^［^115-117^].以GAL灌流胰腺可以抑制生长抑素的分泌，并明显减少胰高血糖素的分泌量.在麻醉的大鼠.以GAL灌流胰腺可以减少由葡萄糖引起的胰岛素的释放，而对生长抑素和胰高血糖素的分泌均无明显的影响^［^118，119^].有资料研究表明，GAL抑制离体大鼠胰岛的由葡萄糖引起的胰岛素释放，并呈量效关系；而GAL不影响胰高血糖素的释放.GAL也抑制小鼠β细胞的电活动，表现为锋电位频率减少及锋电位幅度减小，有些细胞锋电位复极化后出现超极化现象.这可能是通过抑制β细胞膜上Ca2+电压依赖性通道而起作用^［¹²⁰^].放射线所致胰岛素细胞膜(RINmsF)对GAL特别敏感.放射免疫测定法证实，在支配胰腺的神经及胰岛周围都存在GAL-LI.另外，GAL对摄食具有刺激作用.中枢性给予GAL可以立即诱发进食并持续30min.从目前所发现的神经肽来看，GAL增进摄食的作用最为显著^［¹²¹^].GAL所刺激的摄食可被α-2 肾上腺素能受体拮抗剂所阻断，提示GAL通过去甲肾上腺素机制而起作用.由此看来，GAL是否对神经性厌食有治疗作用有待于进一步研究.
    总之，GAL无论是对食管、胃、肠道平滑肌的收缩、胰腺分泌，还是对传入兴奋传导、垂体激素分泌，GAL都是以他广泛的抑制功能实现神经调制物在外周和中枢的作用.GAL除了在中枢神经系统促进垂体分泌、协同吗啡镇痛、抑制记忆过程外，他对消化道的运动、分泌、血流分布以及摄食的影响将具有很高的临床研究价值.

3 参考文献
1 Isfalvi I, Burghardt B, Balint A, Zelles T, Vizi ES, Varga G. Antisecretory effects of galanin and its putative antagonists M15, M35
    and C7 in the rat stomach. J Physiol Paris,2000;94:37-42
2 El-Salhy M, Danielsson A, Axelsson H, Qian BF. Neuroendocrine peptide levels in the gastrointestinal tract of mice after unilateral
    cervical vagotomy.Regul Pept,2000,17;88:15-20
3 DeGolier TF, Nordell JN, Pust MH, Duke GE. Effect of galanin on isolated strips of smooth muscle from the gastrointestinal tract
    of chickens. J Exp Zool,1999 1;283:463-468
4 Qin HL, Cui HG, Zhang CH, Wu DW, Chu XP. Effects of glutamine on structure and function of gut in endotoxemic rats.
    China Natl J New Gastroenterol, 1996;2:69-72
5 Tao HQ, Qin LF, Lin YZ, Wang RN. Expression of vascular endothelial growth factor and its prognostic significance in gastric
    carcinoma.China Natl J New Gastroenterol, 1996;2:128-130
6 Ruan CP, Wang YH, Wang LG, Wang YX. Changes of neurotensin and endotoxin in rats with intestinal ischemia. China Natl J New
    Gastroenterol, 1996;2:200-202
7 Zhu SL, Xu GS, Chen QZ, Wang ZJ, Jiao J. The effects of electroneedling at point Zusanli on stress gastric ulcer: The changes of
    nitric oxide and catecho lamine in rats. China Natl J New Gastroenterol, 1996;2:203-205
8 Xu GY, Zhang JR, Yian PZ. Changes of plasma cAMP and cGMP level in patients with spleen-qi deficiency in chronic atrophic
    gastritis.China Natl J New Gastroenterol, 1996;2:226-227
9 Gong LB, Yang X, Zhang WW, Li SL, Sun SY. Study on the content of serum epidermal growth factor, gastric acid secretion
    and serum gastrin in duodenitis.China Natl J New Gastroenterol, 1996;2:228-229
10 Chen XQ, Zhang WD, Jiang B, Song YG, Reng RZ, Zhou DY. Reduced secretion of epidermal growth factor in duodenal ulcer
      patients with Helicobacter pyloriinfection. China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:31-34
11 Zhang AL, Chen RX, Kang MF, Fan HL, Wang WL. Study on regulatory effect of acupuncture on rotation-induced gastric
      dysrhythmia in rabbits.China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:54-55
12 Gu YC, Chen DZ. Exploration of VIP Immunoreactivity in traditional Chinese medicine Shenrouyangzhentang.
      China Natl J New Gastroenterol,1997;3:83
13 Yang DH, Xiu C, Yang B, Gu JR, Qian LF, Qu SM. Expression of insulin-like growth factor Ⅱ and its receptor in liver cells of chronic
      liver diseases.China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:117-118
14 沈上，韩济生.甘丙肽研究进展.生理科学进展.1995；26：155-158
15 Huang ZH, Yang DZ, Wei YQ, Luo YH. Effect of muscarinic blocker on enhancing action of fructus aurantilii immaturus in the
      intestinal myoelectric activity in dogs.China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:127-128
16 Mu YP, Peng SY. Experimental study on the relationship of bile acids and myocardium damage in obstructive jaundice.
      China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:174-176
17 Zhu SL, Xu GS, Wang ZJ, Chen QZ, Jiao J. Effects of electro acupuncture on 5HT, NOS and gastric mucosa in stress rats.
      China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:179
18 Huang XQ. Somatostatin－Probably the most widely effective gastrointestinal hormone in human body.
      China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:201-204
19 Wu ZY, Zhang XJ, Jiao Z, Chen ZP, Kuang YL. Effects of somatostatin analog on splanchnic hemodynamics and plasma glucagon
      level in portal hypertensive rats.China Natl New Gastroenterol, 1997;3:218-220
20 Zhang L, Zhang ML, Yan YQ, Liang DX. Basal level of epidermal growth factor in gastric juice of 86 healthy Chinese volunteers
      by radioimmunoassay.China Natl J New Gastroenterol, 1997;3:245
21 Chen YQ, Cai D, Zhang Y, Hua TF. A comparative study of changing patterns of concanavalin A-binding proteins in early stage
      o