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100023 北京市2345信箱	世界华人消化杂志 2001年9月15日;9(9):1050-1053
Email: wcjd@public.bta.net.cn	世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R
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⊙文献综述⊙

非甾体类抗炎药与消化道肿瘤

庄则豪王立东

郑州大学医学院癌症研究室河南省郑州市 450052
国家杰出青年科学基金, No.30025016
项目负责人 王立东, 450052, 河南省郑州市, 郑州大学医学院癌症研究室. ldwang@371.net
Tel: 0371-6970165, Fax: 0371-6970165
收稿日期 2001-05-31 接受日期 2001-07-08

摘要
非甾体类抗炎药（NSAID）对抑制实验动物的结肠癌、胃癌和食管癌有效，多数的流行病学调查也得到类似结论. 消化道肿瘤组织中COX-2表达增加，因此COX抑制剂可能通过减少花生四烯酸代谢产物产生、减少免疫抑制性前列腺素的合成、抑制血管形成等途径抑制肿瘤. 但NSAID也可以在完全缺乏COX活性的细胞中发挥抗增殖作用，因此激活对转录因子核因子κB的抑制以及抑制包括依赖CAMP的蛋白激酶在内的大量酶类等也可能是其抗肿瘤的作用方式.

主题词 消化系统肿瘤; 消炎药, 非甾类

庄则豪, 王立东. 非甾体类抗炎药与消化道肿瘤. 世界华人消化杂志，2001；9(9)：1050-1053

0 引言
消化道肿瘤在我国十分常见^［^1-16^］. 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti- inflammatory drug, NSAID ）是一类具有解热、镇痛作用的药物. NSAID可以通过抑制环加氧酶（cyclooxygenase, COX）减少前列腺素（prostaglandin, PG）产生. 近年的研究提示，NSAID不但具有抗炎、抗风湿、降低脑血管血栓形成危险性的作用，还具有预防或降低肿瘤发生率的作用^［^17-19^］. 现仅就NSAID与消化道肿瘤的关系作一综述.

1 NSAID与消化道肿瘤
1.1 结肠癌 人类结肠癌组织可以比其周围粘膜产生更多的PGE₂，因此，肿瘤的生长与转移可能与其自分泌的过量PGE₂有关. 这一结论引发国际上一系列的相关研究，大多数的NSAID（包括阿斯匹林、舒林酸、吡罗昔康和吲哚美辛等）被证明对抑制实验动物的结肠癌有效^［^20-41^]. 服用阿斯匹林者结肠癌的发生率较未用阿斯匹林者降低40%^［²^］. 美国Cancer Prevention Study Ⅱ, CPS-Ⅱ对662424名成人进行了长达6a的研究^［³^］发现，结肠癌发病的相对危险率随服用阿斯匹林频率的增加和使用时间的延长而下降 ^[⁴²^］. 以这种频次服药10a以上者，结肠癌的相对危险度降为0.36，直肠癌的相对危险度降为0.39. 另对89644名美国女护士结肠癌发生率的8a观察发现^［⁴³^］，每周服用2片以上阿斯匹林，时间超过20a者，发生结肠癌的危险比不用阿斯匹林者明显降低. 虽然规律服用阿斯匹林5a以上就观察到患癌的危险明显降低，但只有坚持用药10a以上，患病率才显现统计学意义. 也有一些随机临床试验得出不同的结论. 以阿斯匹林为辅助治疗（600mg,每天2次）的66名Dukes B2或C期大肠癌患者，并没有出现生存率的改善.虽然多数的流行病学调查提示规律服用阿斯匹林可以降低结肠癌的发病率，但对合适用药剂量、用药时间和用药频度均缺乏统一认识，同时考虑到其众所周知的副作用，目前阿斯匹林并不被推荐为结肠癌的预防药物. 目前已有多个研究报道舒林酸治疗家族性结肠腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）有效. 该病属常染色体显性遗传，存在腺瘤性息肉群（adenomatous polyposis coil, APC）抑制基因缺失. 使用舒林酸后可引起息肉的消退，而停药后复发. 这可能与舒林酸的活性代谢产物硫代舒林酸在肠腔内浓度很高有关. 然而，FAP患者服用舒林酸后虽可出现息肉的减退，但仍有发生直肠癌的报告^［^44-47^］.
1.2 食管癌 吲哚美辛可以防止食管癌致癌物质处理的实验小鼠发生食管癌. 食管癌组织产生的过量PGE₂可以促进小鼠食管癌的生长，且与炎症的严重程度和肿瘤的侵袭力呈正比. Funkhouser et al^［⁴⁸^］对14000名美国成人随访12a～16a，发现规律服用阿斯匹林者患食管癌的风险下降90%. 中国北方和沙特阿拉伯、伊朗等地区的食管鳞癌十分高发，在这些地区，慢性食管炎被认为是一种癌前病变. 这种慢性食管炎不同于反流性食管炎，其发生可能与过热的饮食、大量饮用烈性酒精饮品等造成的粘膜烫伤有关，由于PGE₂有明确的粘膜保护和修复作用，因此损伤部位的PGE₂合成应会加强. 但在粘膜修复之前，又会有过热饮品和烈性酒精饮品的刺激，因此这一部位的PGE₂将维持较高水平 . 在这种情况下，PGE₂可能通过粘膜增殖，抑制免疫以及直接的肿瘤刺激作用而致癌. 目前在大量饮用酒精或慢性食管炎的患者中，尚未测得食管粘膜的PGE₂水平. 对COX-1和COX-2在正常、炎症和肿瘤组织中表达的研究可能有重要的意义^［^49-54^］. 食管腺癌的发生被认为存在从GORD到Barrett′s食管化生、到不典型增生、再到原位癌的模式. Barrett′s食管通常被认为是反流性食管炎长期存在的结果. PGE₂与GORD的形成有关，富含PGE₂脂肪酸前体的西方饮食习惯和高脂肪摄入可在胃内形成高水平的PGE₂，进而引起LOS功能紊乱，胃十二指肠反流，粘膜炎症，加重LOS的功能紊乱，造成更严重的反流. 反流性食管炎组织中过表达的PGE₂使炎症长期存在，进而引起Barrett 食管化生，而Barrett食管又因反流和COX-2表达增加而过表达PGE₂，并通过影响粘膜的增殖促进肿瘤的形成. 因此，NSAID可能有助于防止食管腺癌的发生. 另外，由于PGE₂与Barrett食管的免疫抑制作用有关，因此NSAID还可以通过激活免疫防御以预防食管癌. 贲门腺癌可能来源于伴有胃炎的小片状Barrett′s食管，因此NSAID可能也会降低发生贲门腺癌的危险^［⁵⁵^］.
1.3 其他消化道肿瘤 一些流行病学和动物模型试验的结果认为NSAID可降低胃癌发生危险性，其预防肿瘤的可能机制包括COX-2抑制作用和诱导依赖谷甘胱肽的解毒作用^［^56-69^]. 美国癌症研究会认为，服用阿斯匹林对消化道以外的肿瘤无影响，只能降低食管、胃和大肠发生肿瘤的相对危险性. 芬兰和瑞典的研究发现，与普通人群相比，服用NSAID的类风湿性关节炎患者胃癌的发生率较低，但食管肿瘤的发生无差别.

2 COX-2与NSAID的抗肿瘤作用
1991年认识到COX异构体COX-2的存在后，人们认为NSAID的毒性副作用主要是由于抑制了COX-1的活性. COX-1存在于许多组织中，包括胃、肾脏组织和血小板. 相反，COX-2在正常组织中不表达，但在炎症局部的表达显著增加. 选择性的COX-2抑制剂既可以发挥抗炎作用，又避免了与NSAID相关的消化道毒性. 在致癌物质处理的大鼠结肠癌组织、人类结肠息肉和腺癌组织、以及Min/+小鼠小肠息肉组织中均发现有COX-2表达增加，因此对COX-2的抑制作用可能是NSAID的防癌作用机制之一^［^70-89^］. 将携带APC突变基因的小鼠（Min/+小鼠）与不同COX-2基因型小鼠进行杂交，杂交后的小鼠全部为APC+/ -型，可自发出现小肠多发腺瘤. 其中纯合野生型的COX-2鼠10wk内发生了652个息肉，杂合COX-2鼠发生224个息肉，而纯合COX-2缺陷鼠只发生93个息肉. 这一实验在基因水平证明COX-2是腺癌形成的一个早期限速步骤. 另外，选择性的COX-2抑制剂MF-tricycilic也可以显著地减少息肉的数量. 另一选择性COX-2抑制剂(SC-58635, Celecoxib)可抑制大鼠发生化学诱导的肠异常隐窝病灶，其抑制作用与舒林酸相近，但用药量较大^［^90,91^］. 结构不同的选择性COX-2抑制剂nimesulide也得出了相似的结果^［²⁰^]. 这一作用可能是由于大鼠小肠细胞过表达的COX-2诱导了G1期的延迟，从而恢复了正常的凋亡机制^［^92-97^]. 由于异常的结肠隐窝病灶被认为是早期癌前病变，因此这一结果对散发的结肠癌很有意义. COX抑制剂阻止肿瘤发生或生长的机制可能包括减少花生四烯酸代谢产物产生、减少免疫抑制性前列腺素的合成，还可能与抑制血管形成有关. 植入人结肠癌细胞株HT-29的小鼠中，COX-2主要表达于肿瘤附近的新生血管，而不是肿瘤细胞本身，提示COX-2来源的PGs可能通过促进新生血管的形成以维持肿瘤组织的生长和活力，Celecoxib在抑制炎症反应的剂量水平（0.3mg·kg^-1·d ^-1)即可抑制FGF-2诱导的血管形成. 除直接抑制内皮细胞的生长外，COX抑制剂还可以通过抑制血管生长因子的产生而抑制肿瘤血管的形成^［^98-100^］.
      Yamauchi et al^［¹⁰¹^］发现，无转移特性的结肠癌细胞株Colo 201和205中无COX-2蛋白质或mRNA表达，而有转移特性的细胞株HT-29，WiDr-meta, WiDr-wild,SW1116和HCT-15等则强烈表达COX-2 mRNA及其蛋白. 基质金属蛋白酶(matrix metallopr oteinases, MMPs)是降解和重构细胞外基质的重要物质，Li et al^［¹⁰²^］以实时定量PCR技术检测癌组织中MMP-7和COX-2的表达，发现两者分别较正常粘膜中升高85倍和4.3倍，且两者表达显著相关，提示共调节作用的存在. 对裸鼠肝转移模型的研究发现，选择性COX-2抑制剂JTE-522可以抑制结肠癌LM-H3细胞株产生MMP-2，JTE-522治疗组的LM-H3荷瘤小鼠肝脏转移结节的平均数量为3.6±2.9，对照组为46.4±18.9^［^103,104^］. 除了COX，NSAID还可能有其他许多抑制肿瘤生长的途径. 例如，通过抑制糖酵解、松解氧化磷酸化、激活对转录因子核因子κB的抑制、大量阻断信号传导通路和钙内流，以及抑制包括依赖CAMP的蛋白激酶在内的大量酶类^［^105-114^］. 这些途径可能独立起作用，也可能与PGs合成减少一同起作用.舒林酸预防肿瘤的能力要强于选择性COX-2抑制剂^［⁹¹^］，这也不支持COX-2是结肠癌发病的中心环节. 大量的NSAID类药物可以在完全缺乏COX活性的细胞中发挥抗增殖作用. 氧硫基舒林酸的代谢产物舒林酸砜缺乏COX抑制活性，但在体外有抗增殖作用而且可以在体内抑制化学诱导的结肠癌发生. 同时，最近发现一些存在MSI的结直肠癌并不表达COX-2^［¹¹⁵^］，有人认为这与COX-2的CpG岛甲基化表型有关，存在COX-2甲基化的肿瘤可能缺乏对选择性COX-2抑制剂的反应^［¹¹⁶^］.

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