100023 北京市2345信箱 世界华人消化杂志  2000年11月15日;8(11):1280-1281
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⊙文献综述⊙

液递物质与门静脉高压症

张莉娟  王小众

福建医科大学附属协和医院消化内科  福建省福州市  350001
项目负责人  张莉娟福建医科大学附属协和医院消化内科  福建省福州市  350001
收稿日期  2000-05-22  接受日期  2000-06-02

Subject headings  hypertension, portal; liver cirrhosis; endothelin; epoprostenol; glucagon; calcitonin gene-related peptide

主题词  高血压，门静脉；肝硬化；内皮素；依前列醇；胰高糖素；降钙素基因相关肽

张莉娟, 王小众. 液递物质与门静脉高压症. 世界华人消化杂志，2000；8(11)：1280-1281   


门静脉高压症是临床常见综合病症,其病因以肝硬变最为主要和常见. 目前认为调节循环血管阻力和血流量的液递物质,在门静脉高压的形成中意义重大［1］. 现就部分液递物质在门静脉高压症发病机制中的作用综述如下.

1  内皮素（ ET）

肝硬变门脉高压以高动力循环和肝血管阻力增大为特点. 在进展期肝硬变高动力循环主要表现为心输出量增加，心率加快和血容量增加，以及动脉血压、体循环阻力降低. 近来，肝血管阻力增加的机制以及由此引起的门脉高压备受关注，ET在这方面起着特殊的作用［2,3］. 许多实验证明，在肝硬变和慢性肝损伤时，血浆ET浓度升高，并与病变严重程度相关［4-8］，在肝硬变模型中也发现肝ET受体密度增高［9］. 给予肝硬变患者ET受体拮抗剂，则可使门脉压力降低，提示ET在肝硬变门脉高压形成中起重要作用.  Sogni et al［10］应用混合型ETA和ETB受体拮抗剂治疗3种类型门脉高压SD大鼠，结果显著降低了继发性胆汁性肝硬变大鼠和CCl4诱导肝硬变大鼠的门脉压力和肝内血管阻力，而对正常大鼠的血管阻力无影响. ET可以在多种肝细胞合成，在培养的肝细胞中发现，ET-1主要在窦内皮细胞和星状细胞中表达，也有少部分Kupffer细胞合成ET-1. 在胆管结扎所致动物肝损伤中，星状细胞和少量窦内皮细胞ET-1 mRNA表达增多［11］，这与人类肝硬变时星状细胞和窦内皮细胞ET-1表达过度［12］相符. ET对肝脏主要的生物学效应是介导肝星状细胞（HSC）收缩. HSC激活是肝纤维化发生的关键［13］. HSC富含ETA和ETB受体，通过细胞培养和显微镜下观察证实，ET正是通过ETA,ETB受体而使HSC产生收缩性. HSC收缩引起肝窦内皮细胞小孔收缩，肝窦紧张性增高，肝内血管阻力增加，继而引起门脉血流量增加. 当然，ET不是唯一剌激HSC收缩的物质，其他化合物如P物质、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素和血小板均具有显著的收缩HSC的功能，但ET的作用最突出.
      在正常肝脏无法检测到前ET-1 mRNA和免疫活性ET-1，而在损伤肝脏，二者水平升高. 肝硬变患者循环ET-1/ET-3水平增加［14］，其原因除ET合成增加外，也与肝、肾对ET清除受阻，ET代谢酶减少有关. 但也有一些研究报道显示,门脉高压时ET-1水平降低［15］. 这可能与肾脏清除ET增多而造成ET下降有关. 此外，国内占强［16］报道血浆ET水平在肝硬变伴腹水及食管静脉曲张者要显著高于无腹水和食管静脉曲张者，且ET水平升高的程度与腹水的严重程度、食管静脉曲张的严重程度相关，ET水平与肝功能之间可能存在着恶性循环. Moore et al［17］研究了肝硬变肾病综合征（HRS）与ET关系，发现HRS患者的ET-1浓度显著高于无HRS者. 慢性肝病患者ET-1浓度与血浆肌酐浓度显著相关，但ET是否通过内皮源性血管舒张因子（EDRF）的释放引起外周血管扩张从而参与HRS形成，尚需进一步研究证实.

2  前列环素(PGI2)

由门静脉压力增加和内脏血流量增加引起的慢性门脉高压症，伴随着内脏血管阻力的减低. 尽管门体侧枝循环有可能分流走高达100%的门静脉血流量，这种内脏动脉血流量增加，即所谓“门脉高压性内脏充血”可使门静脉压力维持在高水平. 内脏血流量增加的原因包括：血管对内源性缩血管物质反应性下降或失去反应性，如血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）、儿茶酚胺等，以及舒血管物质产生过多，如前列环素（PGI2）、胰高糖素（GG）、P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）等.
       研究表明门脉高压时血浆PGI2水平增高［18］，原因包括：①门脉压力升高. 研究发现门脉压力与PGI2活性密切相关，认为PGI2活性增强是门静脉内皮细胞对门脉压力升高的调节性反应；②内毒素血症. 在腔静脉注入内毒素，造成内毒素血症，可使体循环PG合成酶水平升高. 肝硬变患者由于门体分流引起的肠源性内毒素血症，可剌激PG合成. 细菌性内毒素是革兰阴性细菌细胞壁上的一种脂多糖，正常情况下由细菌释放并迅速被Kupffer细胞清除. 肝硬变时网状内皮系统功能不全，并存在门体分流，使门静脉和末梢血中内毒素水平升高. 实验证明，门脉内给予内毒素可迅速引起腹水形成的体循环低血压，用肠道清洁剂可以使肝硬变患者尿中PGI-M排出减少，说明至少在一定程度上，内毒素与PGI2合成有关；③肝硬变门脉高压时5-羟色胺（5-HT）浓度升高，且肠系膜血管对5-HT的敏感性增加，剌激PGI2释放；④为代偿肝硬变时肾功能不全，PGI2合成增加；⑤门脉血管扩张增加PGI2合成.
       门体分流也是造成肝硬变患者血浆PGI2浓度升高的原因. PGI化学性质极不稳定，合成后迅速被水解为6-keto-PGF1α，然后主要在肝脏经β和ω氧化成为PGI-M. 已有实验证实PGI2的T1/2短，约75%～80%的PGI2由肝脏清除，20%被肾脏降解. 在门脉高压时，有90%甚至更大程度的血液分流至体循环，因此PGI2可以逃避肝脏的降解而成为体循环中的舒血管物质. 在非门脉高压动物，由动脉或静脉注入PGI2可导致相同的内脏充血性反应，而门静脉注入PGI2则无类似反应发生，这说明正常动物肝脏可完全清除PGI2而门脉高压时肝脏PGI2清除量减少. 有研究认为PGI2水平与门体分流程度相关，因为他们发现，在100%门体分流的患者（布-查综合征），门静脉和体循环血管中PGI2水平较部分门体分流（如肝硬变）患者要更高［19］. PGI2引起血管舒张的机制除直接舒张血管平滑肌外，还降低门脉高压时内脏血管对去甲肾上腺素的敏感性及肠系膜血管对AgⅡ的敏感性. 此外，PGI2也可降低肠系膜血管对交感神经剌激的反应性，间接促进内脏血管舒张［18］. 目前对PGI2作用机制的研究多限于门脉高压急性期，对慢性门脉高压及门体分流者PGI2的后续作用如何并无深入研究. 因此，PGI2如何参与门脉高压形成和高血流动力学的各个环节，COX阻断剂是否能有效地预防和控制门脉高压的发展，仍是下一步研究的问题.

3  胰高糖素（GG）

已有许多研究证实，在肝硬变门脉高压时存在着血浆GG水平升高［20］. 给正常大鼠注入相当于门脉高压大鼠水平的GG，能使小肠血流增加30%，占降低了的内脏血管阻力的40%，通过注入胰高糖素抗血清清除循环GG或注入生长抑素（SS）抑制内源性GG释放，可在一定程度上逆转由门静脉结扎引起的慢性门脉高压大鼠的内脏充血. 对慢性门脉高压动物模型的研究估计，内脏充血对门脉压力升高起40%的作用. Pizcueta et al［21］认为GG是惟一有提出可靠证据的引起内脏充血的因子，并认为有30%的内脏血流量增加可以由高胰高糖素血症来解释.
       门脉高压时体循环GG水平升高的可能原因有：①门体分流使GG逃避肝脏降解而过多地进入体循环. 几项研究均显示肝硬变者伴外科或自然形成有明显的门体分流者，GG水平显著升高，而分流不显著者GG正常或接近正常；②肝功能减退，对GG的降解减少［22］. 有研究发现血浆GG水平与Paugh′s评分或功能（如血清胆红素、清蛋白水平、凝血酶原时间等）存在相关性. GG与血清胆红素成正比，与凝血酶原时间成反比［20］. 多元线性回归显示：Child-Paugh评分为高胰高糖素血症的独立决定指标，Lewis et al［22］发现GG水平与肝功能定量指标-咖啡因及安替林清除试验相关；③胰腺对胰高糖素的高分泌状态也是高胰高糖素的原因之一. 肝硬变对交感神经亢进，葡萄糖与氨基酸代谢失常，加之病变肝脏对胰高糖素的敏感性下降，负反馈机制失调，导致胰高糖素分泌增多.
      虽然大多数学者认为胰高糖素在门脉高压形成和持续中的地位和作用是肯定的，但有关胰高糖素水平与肝硬变腹水及食管静脉曲张的关系，许多实验者有不同的结果. Lin et al［20］研究认为高胰高糖素血症与腹水发生有关，在有腹水的肝硬变患者血浆胰高糖素水平要显著高于无腹水者，但有或无食管静脉曲张的肝硬变患者血浆胰高糖素水平相似. 也有研究者发现，胰高糖素只能使肝功能Pugh A级患者内脏血流量增加，而对B，C级患者没有影响［22］.

4  降钙素基因相关肽（CGRP）

CGRP是1983年Rosenfeld et al应用基因工程的方法发现的一种生物活性多肽. 在体内CGRP主要分布于中枢和外周神经系统，近年来亦发现广泛分布于心血管系统和肺组织，是调节心血管活动的一类重要神经递质. 研究表明外源性CGRP可影响正常和实验性肝硬变动物体循环和内脏血流动力学改变，而且，肝硬变大鼠对外源性CGRP反应性下降［23］. 肝硬变患者血浆CGRP水平升高可使内脏血流量增多，门静脉压力上升，可能造成高动力循环状态［24］. 唐朝枢［25］发现CGRP灌流明显抑制了缺氧肝脏脂质过氧化物的形成，CGRP与ET同时灌注，则可完全抑制ET对缺氧肝脏的损伤作用. 占强［26］发现肝硬变患者血浆CGRP和ET-1水平显著高于对照组，在肝功能分级呈现Child-C＞B＞A,肝硬变患者血浆CGRP，ET-1与清蛋白水平之间存在明显负相关. CGRP的升高与肝脏灭活减少，内毒素血症剌激CGRP合成增多等因素有关. CGRP升高可通过扩张肝脏血管改善肝血液循环，预防缺血对肝脏造成的损伤. 从ET-1与CGRP的拮抗效应，推测CGRP升高可能是机体对ET-1及其他致病因子致肝功能异常的一种保护/拮抗效应，在肝损伤的病理过程中，CGRP与ET-1二者之间平衡紊乱可能具有重要的病理意义.

5  血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）

AgⅡ被认为是肝内型门脉高压的一个递质，因为有作者发现在肝硬变时血浆AgⅡ水平升高，给予AgⅡ可诱导动物门脉压力升高，而给予AgⅡ受体拮抗剂Losartan可以使中度和重度门脉高压患者的肝静脉压力梯度明显下降，并使平均动脉压下降［27］，ACEI在临床上用于预防门脉高压性食管静脉曲张出血，也间接说明AgⅡ在门脉高压高动力循环中起一定作用.  AgⅡ在门脉高压发生机制中的作用可能是：①促进由剌激交感神经引起的儿茶酚胺释放，故可对肝硬变时肾上腺系统引起的门脉压力升高起增强作用［28,29］； ②可能通过剌激醛固酮释放导致水钠潴留，引起门脉压力升高；③可诱导肝血窦血流量调节因子-HSC收缩，进而改变肝内血管阻力，引起高动力循环. 有关AgⅡ有肝硬变时升高的机制以及AgⅡ如何调节肝硬变时血管阻力的具体环节仍需深入研究.


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