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世界华人消化杂志
2000年9月15日;8(9):1029-1030 |
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世界华人消化杂志
ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R |
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⊙论点论坛⊙
食管癌病因学进展
王东旭
李
伟
Subject headings
esophageal neoplasms/etiology; life style; food
habits; nutritional status; nitrosamines; fungi; viruses; oncogenes
主题词
食管肿瘤/病因学；生活方式；饮食习惯；营养状况；亚硝胺类；真菌；病毒；癌基因
王东旭, 李伟. 食管癌病因学进展. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1029-1030
食管癌的病因虽未完全明了，但对其病因进行了多途径探索. 从亚硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面进行研究，获得了很有意义的进展. 一般认为食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果，其有关因素如下：
1 生活饮食习惯与食管慢性刺激
1.1 吸烟
西方学者多认为吸烟可能是主要因素.
流行病学发现一些食管癌高发区居民吸烟相当普遍，一些地区居民不吸烟，食管癌则很少见.
将烟草中几种化学物质分别加入饮水中喂饲Fisher大鼠30wk，结果给予亚硝基去甲烟碱大鼠有12/20例发生食管肿瘤，其中3例为食管癌，证实了烟草与食管癌发生的关系［1-4］.
1.2 饮酒
流行病学发现许多食管癌患者有大量饮酒史
，或者多是酿酒工人及与酒商有关的职员. 英国和香港科学院调查了香港食管癌患者的吸烟及饮酒情况，发现饮酒可能比吸烟更容易致食管癌发生. 比较公认的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用. 酒精可以作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入食管，造成食管粘膜损伤，为食管癌的发生创造条件. 有些酒中可能污染有亚硝胺、多环芳烃、酚类化合物、
DDT等，这些污染物质可能会增强酒精对食管粘膜的损害［2-4］.
1.3 饮食习惯
热食是食管癌的发病因素之一.
在我国食管癌高发区中，许多居民和食管癌患者都有喜热食习惯. 有报道用75℃热水灌饲小鼠，即可发现上皮细胞变性，粘膜炎症和细胞核酸代谢受影响，长期反复的热刺激，有可能促使食管发生癌变. 也有报告认为进食过快、食物粗糙、蹲位进食及好饮浓茶、三餐不定时等与食管癌有关［2-4］.
1.4 食管慢性刺激
前已述及的一些致病因素都会造成对食管的刺激，长期反复刺激作用会进一步导致食管粘膜病变.
研究发现某些食管病变，如食管贲门失弛缓症、慢性食管炎、食管良性狭窄和食管粘膜白斑病等的食管癌发病率较高，表明慢性刺激所引起的慢性损伤和炎症在食管癌的发病中起一定作用［3,4］.
2 营养因素和微量元素
2.1
营养因素
营养缺乏是食管癌高发区较为普遍现象，维生素A，C，E、核黄素、尼克酸、动物蛋白、
脂肪、新鲜蔬菜、水果摄入量均较低. 肉类、蛋类、蔬菜与水果的缺乏可增加患食管癌的危险性［5-9］. 补充富含高蛋白、维生素和矿物质的饮食可以预防食管癌. 新鲜蔬菜、水果、茶叶、维生素有抗突变作用，相对缺乏应视为食管癌的危险因素.
2.2 微量元素
食管癌高发区水及土壤中的钼、硒、钴、 锰、铁、镍、锌等微量元素含量偏低. 一些高发区人群血清钼平均值为2.2ng/mL
～2.9ng/mL，明显低于非高发区(4.8ng/mL～5.9ng/mL).
镉对小鼠食管和前胃有诱发癌瘤的作用，提示镉可能是食管癌的一个危险因素.
在林县对食
管上皮增生患者补充多种维生素/矿物质复方营养液，可使上皮增生逆转，癌变率均比对照组明显下降，说明食管癌的药物阻断二级预防已取得初步良好效果［9,10］.
3 亚硝胺类化合物
亚硝胺类化合物是公认的一种强致癌物质. 现已证实约十多种亚硝胺能诱发动物的食管癌，
包括甲基苄基亚硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亚硝胺(NSAR)、亚硝基吡咯烷(NPyr)和亚硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亚硝胺(NAMBNA)等.
亚硝胺及其前体物广泛分布于环境中，通过饮水和食物进入人体. 其前体物在胃内经亚硝化而产生亚硝胺.
食管癌高发区的饮水中，硝酸盐的含量明显高于低发区. 不同食管癌死亡率地区居民从膳食中摄入不同量的亚硝胺，膳食中亚硝胺摄入量依次为：林县(高发)
＞济源(中高发)＞禹县(低发)［2-4］. 从膳食中摄入亚硝胺的量与食管癌的发病率成正相关. 林县人胃液中亚硝胺的含量和受检者食管上皮的病变、正常轻度增生、重度增生和癌变呈明显正相关.动物实验证明，亚硝胺能诱发动物食管癌，而阻断胺类的亚硝基化能预防食管癌的发生［10-12］ . 酸菜是我国食管癌高发区林县、山西阳城、四川盐亭、江苏杨中等地的传统食品，除含有被污染的一些真菌外，还发现含有微量的苯并α芘和亚硝胺，并含有一种名叫Roussin红甲酯的亚硝基化合物.
在林县约55%的酸菜含有这种化合物，含量在1～5ppm间. Roussin红甲酯可使经3-甲基胆蒽启动作用的C3H/10T1/2细胞发生恶性转化，涂抹小鼠皮肤后可使表皮增厚并降低皮脂腺数目，这种化合物可能是存在酸菜中的一种促癌物. 酸菜是既含真菌又含亚硝胺类化合物的高发区发病因素之一［2-4］.
4 真菌及病毒的作用
4.1
真菌 我国食管癌高发区的发病与真菌性食管炎和真菌对食物的污染有关. 粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食管癌的重要危险因素. 例如黄曲霉毒素B1的致癌作用已得到公认. 林县食物常被串珠镰刀菌、互隔交链孢霉、圆弧青霉、白地霉、黄曲霉等污染.
这些真菌不仅能将硝酸盐还原成亚硝酸盐，还能分解蛋白质，增加食物中胺含量，促进亚硝胺的合成. 霉变食物致癌作用已经动物实验证实［13,14］.
4.2 病毒
目前研究的病毒主要为人乳头瘤状病毒(HPV)和EB病毒(Epstein
Barr virous, EBV).
4.2.1 HPV
HPV感染与宫颈癌发生的关系已被公认. 食管也是HPV感染的好发部位. 感染食管的HPV主要为6型、16型及18型，一些研究认为HPV 16型与食管鳞癌发生有关，HPV
18型与腺癌发生有关［15］.
国内对HPV
16
型研究较多，对食管癌及癌旁组织中HPV 16 DNA检测表明，癌及癌旁组织HPV
16 DNA检出率分别为60%及51.95%. 提示HPV 16感染是食管癌常见现象，可能与食管癌发生有一定关系
［16,17］. 但陆士新等未能在林县食管癌及癌旁组织中检出HPV DNA［18］.
看来HPV与食管癌关系尚需进一步研究.
4.2.2 EB病毒
EBV与癌的关系过去文献主要集中在鼻咽癌上. Mori et
al［19］发现食管癌中EB病毒阳性率为3.3%，吴名耀et
al［20］发现食管癌EBV LMP-1(潜在膜蛋白1)阳性率为6.3%.
EBV阳性细胞可见胞质疏松及空泡变性等形态学改变，这可能与EBV感染癌细胞所引起的反应有关.
由于目前所发现的病例阳性率均较低，所以EBV与食管癌之间联系，尚待进一步研究.
5 遗传因素
研究表明癌症都是各种环境因素对具有不同遗传素质的个体长期反复作用的结果.
食管癌患者中有癌家族史的比例显著高于对照组，提示食管癌发病存在遗传倾向，遗传因素可能是发病的一个重要危险因子［1,9］.
6 食管癌基因的研究
6.1
癌基因
对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行研究，发现多数C-myc,
EGFR基因的扩增或表达增强. 从食管癌高发区获得的标本中发现，32%的病例
cyclin D基因扩增，63%的病例有Cyclin D mRNA过度表达.
其他表达增强的还有Int-1，HER-1基因等，这些癌基因的高表达及过度扩增可能与食管癌的发生有关［21-23］.
6.2 抑癌基因
约1/3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常如片段完全或部分丢失. 67%的癌旁组织中存在P53基因突变，约70%～86%食管癌存在P53基因突变，突变多集中在第5～9外显子，而P53基因丢失的检出率为43%～52%［22-25］. 食管癌APC，MCC基因的丢失率分别为50%和58%，其中腺癌的丢失率似乎高于鳞状细胞癌，DCC基因的丢失率为33%. 而P16基因纯合丢失率为16.7%
，以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要环节［26-29］.
6.3 候选抑癌基因
陆士新等应用mRNA差异PCR显示技术，发现了4例食管癌相关基因cDNA片段，分别命名为ECRG1-ECRG4，经过克隆和鉴定确认
ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相关的候选抑癌基因，它们与食管癌的发生发展可能有关［30］.
6.4 NMBzA与基因异常
研究环境致癌物与癌基因激活和抑癌基因失活的关系发现，NMBzA(甲基苄基亚硝胺)可导致癌基因C-myc，Int-2和EGFR的扩增或高表达，并能导致抑癌基因Rb,APC和MCC突变或缺失. 提示化学致癌物NMBzA在癌变的启动阶段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活，它可能是癌变的原因而不是结果［31，32］.
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