李蕴铷, 欧蔚妮, 谢雯, 北京地坛医院肝病二科 北京市 100011
王培之, 北京地坛医院病理科 北京市 100011
张黎颖, 成军, 北京地坛医院传染病研究所 北京市 100011
王文冰, 鞍山市传染病医院 辽宁省鞍山市 114000
魏来, 北京大学人民医院肝病研究所 北京市 100044
通讯作者: 李蕴铷, 100011, 北京市东城区安外大街地坛公园13号, 北京地坛医院肝病二科. yunrul2002@yahoo.com.cn
电话: 010-64211031-2457
收稿日期: 2006-09-25 接受日期: 2006-10-13

Clinical, immunological and pathological characterization of autoimmune hepatitis: an analysis of 142 cases      

Yun-Ru Li, Lai Wei, Wen-Bin Wang, Pei-Zhi Wang, Li-Ying Zhang, Wei-Ni Ou, Wen Xie, Jun Cheng

Yun-Ru Li, Wei-Ni Ou, Wen Xie, the Second Department of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China
Pei-Zhi Wang, Department of Pathology, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China
Li-Ying Zhang, Jun Cheng, Institute of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China
Wen-Bin Wang, Anshan Infectious Disease Hospital, Anshan 114000, Liaoning Province, China
Lai Wei, Institute of Hepatology, People’s Hospital, Peking University, Beijing 100044, China
Correspondence to: Yun-Ru Li, the Second Department of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, 13 Ditan Park, Anwai Street, East District, Beijing 100011,
China. yunrul2002@yahoo.com.cn
Received: 2006-09-25 Accepted: 2006-10-13  

Abstract
AIM: To summarize the clinical, immunological and pathological features of autoimmune hepatitis (AIH).

METHODS: The data, including general information, clinical characteristics, and results of biochemical, immunological and pathological examinations, of 142 AIH patients were retrospectively analyzed.

RESULTS: Most of AIH patients were women, with a mean age of 52.57 ± 14.85 years old, and the ratio of male to female was 1︰3.73. Of all the patients, 42.3% were presented with chronic hepatitis, 34.5% with acute hepatitis, 9.9% with severe hepatitis and 13.4% with cirrhosis. The main clinical manifestations included fatigue (97.2%), inappetence (84.5%), jaundice (84.5%), fever (19%), nausea (14.1%), and abdominal swelling (12.7%). AIH patients complicated with primary biliary cirrhosis covered a percentage of 14.1%, and those complicated with other autoimmune diseases covered 17.6%. Biochemical examination showed elevated levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and total bilirubin. High level of g-globulin and immunoglobulin G were tested in most patients. The percentages of patients with Type 1 AIH and Type 2 AIH were 92.2% and 6.3%, respectively, while there was only 1 case with Type 3 AIH. A total of 21 kinds of auto-antibodies were detected, including ANA (72.4%), SMA (19.7%), AMA (19%), anti-SSA (9.2%), etc. Hepatocyte denaturation, necrosis and plasmocyte infiltration were demonstrated in all of the 19 patients received liver biopsy, and fibrosis was found in 17 cases and bile duct injury in 1 case.

CONCLUSION: AIH occurred more frequently in females, and the onset and clinical features are not typical. Type 1 AIH is the most common one. There are many categories of antibodies in AIH, but the antibodies with higher specificity and sensibility should be further studied. Hepatocyte denaturation, necrosis, plasmocyte infiltration and fibrous proliferation are dominant histological features.

Key Words: Autoimmune hepatitis; Immunology; Pathology; Clinical characteristic

Li YR, Wei L, Wang WB, Wang PZ, Zhang LY, Ou WN, Xie W, Cheng J. Clinical, immunological and pathological characterization of autoimmune hepatitis: an analysis of 142 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi  2006;14(36):3534-3538

摘要
目的: 了解自身免疫性肝炎(AIH)患者的临床、免疫学和病理学特点. 

方法: 回顾性分析142例AIH患者的一般资料、临床特点、生化检查、免疫学检查和自身抗体的结果. 

结果: 142例AIH患者男女比例1∶3.73, 发病年龄为52.57±14.85岁, 首次发病诊断分别为慢性肝炎(42.3%)、急性肝炎(34.5%)、重型肝炎(9.9%)和肝硬化(13.4%); 临床表现主要为乏力(97.2%)、纳差(84.5%)、黄疸(84.5%)、发热(19.0%)、恶心(14.1%)和腹胀(12.7%)等. 生化检查显示, ALT、AST、TBIL水平升高. AIH亚型中Ⅰ型多见(92.2%), Ⅱ型少见(6.3%), Ⅲ型罕见, 仅1例. AIH重叠 原发性胆Ö­性肝硬化(PBC)占14.1%, 合并其他自身免疫性疾病占17.6%. 免疫学检测显示, g球蛋白和IgG升高明显. 自身抗体检测出不同类型21种, 以抗核抗体(82.4%), 抗平滑肌抗体(19.7%), 抗线粒体抗体(19%), 抗SSA抗体(9.2%)多见. 肝活检19例, 均可见不同形式的肝细胞变性, 坏死和浆细胞浸润, 17例患者存在不同程度的纤维增生, 1例有胆管轻度破坏.

结论: AIH女性多见, 发病和临床表现无特异性, 生化检查以肝细胞损伤为主, Ⅰ型AIH最多见, 检出自身抗体种类较多, 但特异性和敏感性较高的自身抗体尚待进一步研究. 肝组织学改变主要为不同程度的肝细胞变性, 坏死, 浆细胞浸润和纤维增生. 胆管破坏少见.

关键词: 自身免疫性肝炎; 免疫学; 病理学; 临床特征

李蕴铷, 魏来, 王文冰, 王培之, 张黎颖, 欧蔚妮, 谢雯, 成军. 自身免疫性肝炎临床、免疫学及病理学特征分析142例. 世界华人消化杂志  2006;14(36):3534-3538
http://www.wjgnet.com/1009-3079/14/3534.asp

0  引言
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是以肝脏炎症反应为主的自身免疫性肝病, 病因不明, 在美国约有100-200万AIH患者^[1], 我国尚缺乏确切的发病资料, 既往认为其为少见病, 近年来随着对此类疾病认识的加深和诊断技术的提高, 发现临床中并不少见, 我们对142例AIH患者的临床, 免疫学和病理学特点进行分析. 

1  材料和方法
1.1 材料 142例病例均为北京地坛医院2000-01/2005-08确诊为AIH的住院患者, 其中男30例, 女112例, 男女比例为1∶3.73; 发病年龄为52.57±14.85岁, 其中男49.90±16.96岁, 女53.29±14.23岁, 男女发病年龄差别无显著性(P>0.05). 诊断符合1998年国际AIH小组修订的AIH描述性诊断和评分诊断标准^[2]. 糖皮质激素的应用方案和缓解的标准参照2002年美国肝病学会(AASLD)治疗指南^[3].
1.2 方法
1.2.1 肝功能检查指标 肝功能检查指标主要包括: 血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、碱性磷酸酶(ALP)、g-谷氨酰转肽酶(GGT), 采用日本日立7180自动生化分析仪检测. 免疫球蛋白采用美国Beckman Coulter公司Array 360系统检测, 方法为免疫比浊法. 
1.2.2 自身抗体的检测 抗核抗体(ANA), 抗平滑肌抗体(SMA), 抗肝肾微粒体抗体(抗LAK), 抗肝特异性胞质抗原型1抗体(抗LC1), 抗可溶性肝脏抗原抗体(抗SLA), 抗胃壁抗体(抗PCA), 抗核糖体抗体(抗RNP), 抗着丝点抗体(抗ACA), 抗肝细胞膜抗体(抗LMA), 抗肝细胞膜特异性脂蛋白抗体(抗LSP), 抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA), 抗SSA, 抗SSB, 抗Sm, 抗溶酶体抗体, 抗高尔基体抗体, 抗肌动蛋白抗体, 抗波形蛋白抗体, 抗Link18KD抗体等检测应用间接免疫荧光法和免疫印记法检测, 试剂盒购自德国欧蒙医学实验诊断公司.
1.2.3 肝组织活检 19例患者进行了肝组织活检, 蜡块包埋, 切成4 mm厚度切片, 常规HE染色, 由两位有经验的病理医师阅读.

统计学处理 采用SPSS11.5进行统计学处理, 应用t检验.

2  结果
2.1 临床表现 首次发病诊断为慢性肝炎者为60例(42.3%); 急性肝炎者为49例(34.5%); 重型肝炎为14例(9.9%), 其中亚急性重型肝炎8例, 慢性重型肝炎6例; 肝硬化为19例(13.4%); 有50例(35.2%)患者存在不同时间的误诊, 平均误诊时间为6.02±7.24 a, 最长误诊时间为30 a. 主要症状为乏力138例(97.2%), 纳差120例(84.5%), 腹胀18例(12.7%), 恶心20例(14.1%), 呕吐7例(4.9%), 腹泻和呕血黑便各2例(1.4%), 黄疸120例(84.5%), 皮肤搔痒10例(7.0%), 肝区不适4例(2.8%), 发热27例(19.0%), 体温最高者达39.5℃, 最低37.7℃, 平均38.4±0.4℃; 主要体征为面色灰暗23例(16.2%), 肝掌56例(39.4%), 蜘蛛痣17例(12.0%), 皮疹2例(1.4%), 肝大22例(15.5%), 脾大12例(8.5%), 腹水14例(9.9%), 双下肢浮肿3例(2.1%). AIH重叠PBC患者20例(14.1%), 合并其他自身免疫性疾病25例(17.6%), 其中糖尿病8例, 类风湿性关节炎4例, 神经性皮炎3例, 甲状腺机能亢进症、干燥综合症和银屑病各2例, 甲状腺机能减退症, 硬皮病, 白癜风和血小板减少性紫癜各1例. 142例AIH患者肝功能各指标的实验室检查结果见表1.

表1   AIH患者肝功能指标实验室检查结果(mean±SD, n = 142)

2.2 免疫学指标 142例AIH中有111例具有完整的免疫学检查结果, 其中70%患者g球蛋白大于正常值上限; IgM, C3, C4水平无明显升高; 69.6%患者IgG水平高于正常值上限; 56.7%患者ESR值高于正常值上限(表2).

表2   AIH患者免疫学指标实验室检查结果(mean±SD)

2.3 自身抗体检测  142例AIH患者中共检出各类自身抗体21种, 其中ANA阳性为117例(82.4%), SMA阳性者28例(19.7%), AMA阳性者27例(19.0%), 抗SSA阳性者13例(9.2%), 抗SSB阳性者2例, 抗LC1阳性者6例, 抗RNP阳性者5例, 抗Sm抗体阳性者4例, 抗PCA和抗LAK抗体阳性者各3例, 抗ACA、抗LMA抗体阳性者各2例, 抗LSP抗体阳性者、抗波形蛋白抗体、抗肌动蛋白抗体、抗SLA抗体、抗高尔基抗体、抗溶酶体抗体、抗双链DNA抗体、抗Link18KD抗体和ANCA阳性者各1例. 根据自身抗体结果将AIH分为3个亚型: Ⅰ型AIH患者131例(92.2%), Ⅱ型AIH患者9例(6.3%), Ⅲ型AIH患者1例.

2.4 肝脏病理学改变 19例患者均可见不同形式的肝细胞变性, 坏死和浆细胞浸润. 变性主要为嗜酸样变性(10例)和气球样变性(5例), 水样和脂肪变性相对少见(各1例); 9例为点状坏死, 6例为碎屑样坏死, 4例桥接坏死, 2例小叶内融合坏死; 汇管区浆细胞浸润最为常见, 有部分患者存在窦周淋巴细胞的浸润; 17例患者在汇管区和窦周存在不同程度纤维组织增生, 2例存在纤维间隔, 1例存在小叶结节增生; 有1例考虑重叠PBC患者存在胆管破坏.

2.5 治疗和随访 79例AIH患者应用甘草酸类药物治疗, 住院疗程35.38±16.57 d, 出院时78.9%获得缓解, 出院后继续口服同类药物; 21例AIH患者应用强的松治疗, 始量为40-60 mg/d, 以后逐渐减量, 住院疗程38.21±23.30 d, 出院时80.9%获得缓解, 出院后继续减量后予7.5-10 mg/d维持. 出院时两组缓解率无显著性差异(P>0.05). 24例患者进行了平均14±5 mo的随访, 其中应用甘草酸类药物组13例, 有9例(69.2%)复发, 强的松组11例, 有3例(27.3%)复发.

3  讨论
AIH是最常见的一种自身免疫性肝病, 由于我国是以病毒性肝炎最为常见, AIH在我国既往未受重视, 临床中易导致误诊, 142例AIH患者有35.2%的患者存在不同时间的误诊, 最长有达30 年之久. 本资料结果显示, 男女比例为1∶3.73, 发病年龄集中在50-60岁之间, 较欧美和印度报道的发病年龄偏大, 与日本报道相似^[4-5]. 起病方式呈多样性, 其中以慢性肝炎表现起病者占近一半(42.3%), 急性肝炎方式起病者占1/3左右(34.5%), 这与国内外文献报道相似^[4,6]. 值得注意的是, 首次发病呈现为重型肝炎(9.9%)和肝硬化(13.4%)者并不少见. 临床表现中以乏力, 纳差和黄疸为最常见的3个症状, 恶心, 呕吐和腹泻等较重的消化道症状并不多见, 合并发热者占19.9%, 体温大多集中在38-39℃, 皮肤搔痒多见于重叠PBC的患者, 单独AIH未发现皮肤搔痒的表现, 肝大者并不多见(15.5%), 脾大、腹水和双下肢水肿及呕血、黑便者主要见于合并肝硬化者. 肝功能检查中ALT和AST升高较明显, 令人感兴趣的是AST/ALT≥1的AIH患者达52%, 这与常见的病毒性肝炎有所不同. 胆红素升高较常见(86.5%), 其中直接胆红素占总胆红素比例为54%, ALP和GGT的均有所升高, 但大多小于正常值上限的5倍以内, 以上提示AIH的肝损伤以肝细胞的破坏为主, 胆管损伤较轻. 文献报道中约17%-48%AIH患者合并其他自身免疫性疾病, 常见的有甲状腺炎, 关节炎, 结肠炎,干燥综合症等^[6-7], 本组资料显示AIH患者中17.6%存在其他类型自身免疫性疾病, 主要为糖尿病, 类风湿关节炎、甲亢、神经性皮炎、干燥综合症等. 虽然有认为AIH的发病可能与病毒感染有关，特别是肝炎病毒，如HAV, HCV等^[8-9], 有报道AIH患者注射甲肝, 乙肝疫苗可诱发病情加重^[10], 但在本组病例中并不多见, 仅证实有2例分别感染了HBV和HEV. 免疫学检测结果显示, 大多数患者丙种球蛋白偏高, 主要以IgG升高为主, 是诊断AIH的重要参考指标, 如所在单位不能开展此项目检测, 蛋白电泳和血沉的检查亦有助于AIH的诊断. ANA和SMA阳性是诊断Ⅰ型AIH最重要的参考指标^[7], 其阳性率最高, 共占92.2%, 和国内报道相似^[11], 此类抗体灵敏度较高, 但特异度不高, 单独的自身抗体不能诊断AIH, 需结合其他临床指标; Ⅱ型AIH的特异性抗体为抗LAK1和抗LC抗体, 约占6.3%, 该亚型在欧洲国家相对常见, 且主要发生于儿童^[12]; 抗SLA/LP阳性是AIH特异性较高的一项指标, 目前被认为是Ⅲ型AIH标志性抗体, 本组资料仅占1例, 其临床表现和实验室检查于Ⅰ型AIH无区别, 对激素治疗反应较好^[13]. 值得注意的是, 除以上几种对诊断AIH有重要参考价值的自身抗体外, 尚检出其他自身抗体15种, 这些抗体的意义可能是AIH合并其他自身免疫性疾病的标志, 或者这些自身抗体中是否对诊断AIH更具有特异性, 尚需在临床和实验室方法等方面更深一步研究. 目前, 有关AIH病理学特征尚不够明确, 本组对19例AIH肝组织病理观察显示, 均肝组织病变均呈活动性肝炎改变. 可见肝小叶内点状坏死、碎屑样坏死、桥接坏死及小叶中央区融合性坏死. 汇管区小叶界面及小叶内坏死灶中淋巴细胞浸润严重, 在这些部位同时存在不同程度的纤维化. 肝组织淤胆不重, 胆管破坏不明显. AIH无特征性肝脏病理改变, 但由于肝脏病理学改变对AIH的描述性诊断或评分系统是必不可少的, 更主要的是有助于除外其他肝脏疾病, 因此肝组织活检对诊断AIH是十分必要的.
    糖皮质激素虽已公认为治疗AIH的有效药物^[14-15], 但在临床应用中仍受到一定的限制: (1)AASLD推荐意见中仅对严重AIH建议应用免疫抑制剂治疗, 对于轻中度的AIH并未建议应用, 如何治疗尚无规范; (2)我国AIH患者发病年龄明显高于欧美, 平均年龄在50岁左右, 甚至有相当一部分患者年龄大于60岁, 且多为女性, 大多进入或即将进入绝经期, 很多患者同时患有高血压, 糖尿病, 骨质疏松等, 不能耐受长期应用激素治疗; (3)我国病毒性肝炎, 特别是乙型肝炎发病率高, 有一部分AIH患者合并病毒性肝炎, 限制的激素的应用; 甘草酸类药物目前在临床上广泛用于治疗急慢性病毒性肝炎, 疗效确切,不良反应轻, 其应用于治疗AIH报道不多, 我们应用中观察到短期疗效与强的松相似, 但随访中发现复发较强的松多见, 可惜随访例数较少, 应进一步扩大随访病例并延长随访时.

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                                                                                 电编 李琪 编辑 王晓瑜