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陆才德,
宁波大学医学院,
宁波市医疗中心李惠利医院普外科
浙江省宁波市
315040
戴德坚,
浙江大学医学院附属第二医院普外科
浙江省杭州市 310009
孟化,
大连医科大学第一附属医院普外科
辽宁省大连市 116011
陆才德,
男,
1951-06生,
浙江温岭人,
汉族.
1990年浙江医科大学医学博士,
1996-1998于日本福井及大阪医科大学进修消化外科并从事肿瘤血管增生和细胞凋亡研究,
现为宁波大学医学院,
宁波市医疗中心李惠利医院外科教研室和普外科主任,
兼任宁波市器官移植研究中心主任,
浙江大学医学院外科学博士生导师, 主要从事肝胆胰外科学和肝移植学的临床和基础研究.
国家自然基金项目,
No. 30171059, No. 30271483
浙江省自然科学基金项目,
No. 302805
通讯作者:
陆才德,
315040,
浙江宁波市兴宁路58号,
宁波大学医学院,
宁波市医疗中心李惠利医院普外科.
lucaide@nbu.edu.cn
电话:
0574-87018600 传真: 0574-87392232
收稿日期:
2005-01-10 接受日期: 2005-01-20
摘要
肿瘤发生发展的研究虽然进入了复杂和多样的癌基因蛋白网络时代，但这些基因的功能效应最终汇聚到一个共同的环节—细胞增生失控和凋亡受阻.Survivin是近年来发现的抗凋亡分子，参与了上述过程，常过表达于肿瘤组织中.因此，Survivin信号通路的开发和利用有助于肿瘤的早期诊断及判断预后，同时为肿瘤生物学治疗提供新的靶位.
关键词:
Survivin; 抗癌
陆才德,
戴德坚, 孟化.
Survivin-值得关注的抗癌治疗靶.
世界华人消化杂志
2005;13(6):701-705
http://www.wjgnet.com/1009-3079/13/701.asp
0 引言
凋亡，也称程序化细胞死亡，是细胞进化过程中高度保守、受机体严密调控、在特定时空中发生的细胞“自杀”现象.他呈现独特的有别于细胞坏死的形态学和生物学特点[1].细胞凋亡对于多细胞生物体的发育和稳态的维持是至关重要的，尤其是在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控和具潜在危险性细胞的清除方面发挥重要的作用.细胞凋亡过度或者减弱是许多疾病发病的病理生理学基础.细胞凋亡受到抑制会导致自身免疫性疾病或肿瘤等，而如其不恰当的激活，则会发生组织器官的退行性病变或早衰[2].
多细胞生物主要是通过两个途径遭受凋亡，一是“外源性”途径[3]，指通过细胞膜的死亡受体而触发，如肿瘤坏死因子受体(TNF-a)和FAS.另一个是“内源性”途径，即“线粒体”途径[4]，由细胞内外凋亡刺激信号发动引起线粒体渗透性增加，释放细胞色素C和SMAC/DIABLO[5-6].这两个凋亡路径通过信号转导，最后触发了细胞凋亡的中心环节Caspase的激活，形成级联反应，使细胞发生凋亡.因此，基于细胞凋亡异常在许多人体恶性肿瘤的发病学上占有十分重要的地位，人们有理由相信随着对细胞凋亡的发病机制的深入认识，可望在恶性肿瘤的治疗学上取得新的突破，以选择诱导肿瘤细胞凋亡为目标的凋亡干预技术可能成为治疗恶性肿瘤的基本策略.然而，以凋亡为基础的癌症治疗靶点的确认和鉴定面临着巨大的挑战.最近研究发现凋亡蛋白抑制因子家族(IAPs)[7]的最小成员Survivin在凋亡和细胞周期的基因调控中发挥重要的作用，由于其表达的特异性及对细胞增生和凋亡的双重作用，使其成为一个非常有吸引力的癌症治疗靶点，并提示在癌症的临床诊断和治疗上有着广阔的应用前景.
1 Survivin的结构和功能
Survivin是凋亡蛋白抑制因子家族(IAPs)的成员，其基因定位于人的染色体17q25，编码蛋白分子质量为16.5
ku[8].IAP家族蛋白包含1-3个串联拷贝的杆状病毒重复区序列(BIR)，与此相邻的羧基末端含有一个环指结构[7].只有包含BIR2功能区的IAP蛋白分子才具有结合和抑制Caspase蛋白酶的功能，单一的BIR1、BIR3或者环指结构以及他们任意组合的蛋白体均无此效应.而Survivin只有单一的BIR拷贝，C末端a-螺旋并形成二聚体结构，没有环指结构[7].这一切赋予了Survivin不同于IAP家族其他成员的特殊功能.
最近发现Survivin有两个剪接变异体:Survivin-ΔEx3和Survivin-2B，前者缺乏外显子3，后者保留部分内含子2作为隐蔽的外显子，导致了两个剪接变异体相应的蛋白体结构发生显著的变化，包括BIR结构域的改变[9].通过细胞转染实验证明了Survivin-ΔEx3仍保留抗凋亡特性，而Survivin-2B抗凋亡功能显著下降[10].我们通过对手术切除的胃癌组织中Survivin
mRNA含量分析[11]，进一步对Survivin两种变异体的生物学功能进行了研究，发现所有胃癌组织不论组织类型、分级和分期，均有Survivin-ΔEx3、Survivin-2B和野生型Survivin mRNA的存在，含量以野生型Survivin为主.比较Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期胃癌组织，野生型Survivin和Survivin-ΔEx3
mRNA的含量基本一致，但
Survivin-2B的含量却随肿瘤分期的增加而下降，这提示Survivin-2B有可能是一种天然的Survivin拮抗因子.
2 Survivin在细胞中的定位
要想彻底了解Survivin蛋白分子的功能，必须弄清其精确的亚细胞定位.然而，一直以来对Survivin的亚细胞定位问题存在着争议，有的将他描述为微管结合蛋白[12]，有的将他描述为染色体过客蛋白(chromosome
passenger)[13].最初的研究显示，Survivin被描述为微管蛋白，并定位于有丝分裂纺锤体微管、纺锤体两极，中心体和通过C末端a-螺旋与中间体相联.并进一步指出，Survivin与caspas-3、-7共同定位于中心体微管，并抑制其活性[14-15].这说明了Survivin蛋白在纺锤体微管的定位对有丝分裂期凋亡抑制功能是非常必要的，可能增加他在作用位点的保护活性.最近，Skoufias
et al[13]研究发现，Survivin是一种与动粒联系的染色体过客蛋白[13].Survivin开始与动粒结合在一起，在末期转位并与纺锤体微管的中间带结合，最后在细胞分裂时转位于中体.Whatey
et al[16]进一步研究发现，Survivin以AuroraB/Survivin/INCENP(内着丝粒蛋白)复合物形式存在.以上说明了Survivin对姐妹染色体的分离和胞质分裂的完成是非常必要的.为了更好的了解Survivin的定位与功能及解决上述矛盾，Paola
Fortugno再次对Survivin的亚细胞定位进行了详细的探讨[17]，形成了目前对Survivin定位的一致性认识，通过免疫荧光检测发现了两个Survivin蛋白池，一是胞质池，另一个是胞核池，并且Survivin蛋白池的核浆比为1∶6.
80%的Survivin胞质池与有丝分裂期微管、中心体、中期和后期的有丝分裂纺锤体微管、纺锤体两极紧密相关.而20%的Survivin的胞核池与中期染色体着丝粒和后期中央纺锤体中间带紧密联系.进一步细胞同步培养实验发现，在有丝分裂期胞质中的Survivin蛋白突然增高，并且与P34cdc2结合，Survivin的苏氨酸(Thr34)位被P34cdc2磷酸化;相反，核Survivin蛋白在S期积累，不与P34cdc2结合，在Thr34也不磷酸化.这些数据表明了Survivin蛋白对有丝分裂期微管的保护作用以及正常细胞周期进程的各个时相正确切换和细胞分裂增生有机的偶合在一起.
3 Survivin对肿瘤细胞的增生和凋亡的双重作用
尽管对Survivin的结构了解的比较清楚和他的抗凋亡功能得到公认.然而，Survivin在细胞生命活动如凋亡、细胞周期和有丝分裂增中的界面角色和作用机制仍有争议.最初的实验显示[12，14-15]，过表达Survivin与其抗凋亡功能密切相关，并且是通过内源性和外源性这两条凋亡信号通路直接或间接抑制caspase-3、-7而实现的.如通过转染使皮肤组织表达Survivin的转基因动物，在放射线的照射之后，皮肤组织并没有发生凋亡[18].转Survivin的胸腺组织并不影响胸腺细胞凋亡，但能增加对凋亡刺激信号的耐受[19].这提示Survivin为细胞分裂增生提供了一个抗凋亡环境.最后一个有力的证据是[20-27]，通过反义、核酶、显性突变体抑制Survivin的表达结果导致依赖于Caspase的细胞死亡，从而抑制细胞增生.Survivin凋亡抑制功能高度保守，用果蝇的Survivin同系物-Deterin[28]来替换哺乳动物细胞的Survivin，同样具有抑制凋亡的功能.
尽管Survivin抑制凋亡功能被确立，其作用机制最后还未确定，许多实验证明，Survivin与凋亡通路终端效应子Caspase直接相互作用实现抗凋亡功能[12，14].然而有两个研究提出了质疑[29-30]，认为并没有直接抑制Caspase活性.晶体结构分析显示，Survivin缺乏与caspas结合类似“钩(hook
and sinker)”的结构域[31].目前比较趋于一致的认识是，Survivin可能是通过线粒体路径实现抗凋亡功能.在转基因动物实验上显示，Survivin定位于线粒体上，并且与上游的caspase-9和第二凋亡刺激因子(SMACE/DIABLO)相互作用，最后影响终端效应子caspase-3、-7的活性，使细胞发生凋亡[6，32].类似的结果被Survivin功能缺失研究所证实[33].最近转基因动物实验也得到同样的结果，杂合Survivin转基因鼠显示出对依赖于线粒体凋亡信号的敏感性[34].
Survivin除了上述对凋亡的抑制调节作用外，同样在细胞分裂中扮演重要的角色.通过反义技术和显性突变破坏Survivin抗凋亡功能，导致了凋亡的发生和有丝分裂进程异常的双重效应，出现了额外的中心体、多极有丝分裂纺锤体、细胞分裂失败和多核细胞形成[14，22].Survivin敲除鼠的动物实验证实了Survivin在有丝分裂中起着重要的作用，并证明Survivin同样在胚胎发育时期是至关重要的.在起初胚胎发育的2.5
d，纯合子Survivin基因的删除导致灾难性的微管集合失败、有丝分裂纺锤体缺失、紊乱的微管排列和多核细胞形成，最后导致胚胎死亡[35].最近也有研究提示，Survivin作为一个染色体过客蛋白，在细胞分裂晚期参与染色体的分离和胞质分裂的完成[13].通过克隆爪蟾属(xenopus)Survivin基因，研究发现在xenopus早期胚胎中，可检测到在整个细胞分裂中，Survivin蛋白都与染色体分离和胞质分裂有关的分子(AuroraB和INCENP)结合，形成复合物，通过对AuroraB激酶活性的调节，实现对有丝分裂的调控作用[36].从这些数据不难发现，在有丝分裂各个阶段的分子事件中都有Survivin活动的足迹，从而深刻地揭示了Survivin在有丝分裂调控机制中的重要作用.
事实上，细胞凋亡和增生是紧密联系的过程，凋亡是细胞周期的延伸.凋亡蛋白抑制因子Survivin在细胞周期和凋亡的调控中发挥着重要的作用，在细胞分裂周期的进程中，通过Survivin介导的凋亡调控对维持细胞正常分裂增生是非常必要的.因此，Survivin作为联系着增生和凋亡的界面分子，在细胞周期进级、分裂、染色体分离和凋亡等生命活动界面之间起着非常重要的整合和调控作用，并为正常细胞的分裂增生提供了一个抗凋亡前提.
4 Survivin在肿瘤中表达
Survivin显著的特征之一是肿瘤组织和正常组织存在着不同的表达差异，Survivin广泛表达于胚胎发育组织，这有利于胚胎与胎儿内环境的稳定与分化[37];Survivin除了表达于胸腺、CD34+骨髓肝细胞外，在大多数分化的正常组织中沉默[38-39];有趣的是，他过表达于绝大多数常见的恶性肿瘤组织如肺癌[40]、乳腺癌[41]、结肠癌[42]、胃癌[43]、食道癌[44]、胰腺癌[45]、肝癌[46]、子宫内膜癌[47]、卵巢癌[48]、前列腺癌[37]、何杰金氏病[49]、黑色素瘤[21]、等，而在这些癌组织中的相对应的正常组织不表达Survivin，认为Survivin在肿瘤组织中过表达反映了肿瘤细胞过度增生.最近有人发现不管细胞分裂指数的高低，这些细胞都大量表达Survivin;其次，这些大量表达Survivin的肿瘤细胞数远远多于高分裂指数的细胞[50].这提示细胞在发生恶性转化时，Survivin基因转录被大大的激活，并且过表达于处于细胞周期各个时相的所有细胞中，而不是仅仅只表达于有丝分裂期细胞.Survivin表达调控机制目前仍然是一个谜，但确实有些分子参与了Survivin的表达调控.有研究显示野生型p53基因调控着Survivin的表达，Survivin表达抵消了p53依赖性细胞凋亡;反之细胞导入野生型p53基因，抑制Survivin的表达，结果导致了依赖于p53细胞的死亡[50].另外，表基因机制也可能参与了Survivin的表达调控，在正常的卵巢中，Survivin外显子1序列被甲基化而沉默，而在卵巢癌中由于Survivin启动子CPG岛去甲基化而表现为转录活跃，结果细胞过表达Survivin[51].
此外，对临床病例回顾性分析资料显示，Survivin表达阳性的肿瘤患者提示有较短的生存率、高复发率、并且对化放疗产生抵抗，这些与Survivin促进肿瘤细胞增生和凋亡的双重作用是密切相关的[40，42，44].早些时候，我们对胃癌组织Survivin表达研究显示，34.5%的胃癌组织表现不同程度的阳性表达(20-100%)，其表达与p53的表达呈正相关，而与胃癌凋亡指数呈负相关.这提示Survivin表达阳性胃癌患者预后不良，并进一步提示p53基因调控着Survivin的表达[43].
5 Survivin作为分子作用靶的确认
把Survivin作为癌症治疗的作用靶主要有两个原因，一是Survivin在肿瘤组织特异性表达，而在正常组织不表达;二是Survivin是维持肿瘤细胞分裂增生的客观要求.以Survivin为基础的分子治疗对肿瘤细胞在分裂增生和凋亡调节中的关键分子进行攻击，有望取得较为确切的疗效，而不影响正常组织.一个有希望的治疗策略是通过产生特异免疫反应来杀伤与Survivin有着密切关系的肿瘤细胞[52-56].最近几个研究小组在体内外通过构建具有免疫活性T细胞来攻击Survivin蛋白分子，导致乳腺癌、白血病和恶性黑色素瘤生长的抑制，提示制备针对Survivin蛋白分子的特异性抗肿瘤疫苗具有潜在的临床应用价值，并可避免对机体有害的自身免疫反应.第二个治疗策略是构建特异性的“拮抗分子”来干扰Survivin的功能，达到治疗肿瘤的目的.如通过反义、核酶和RNA干扰技术来下调内源性Survivin表达水平，以激活caspas效应子，导致细胞凋亡，抑制肿瘤生长，同时增强了肿瘤对抗癌药物的敏感性[14，15，20，22，25].我们通过构建反义Survivin复合物有效下调了肝癌细胞和胰腺癌细胞Survivin表达水平，以达到治疗肿瘤的目的，初步结果令人鼓舞[57].
转染Survivin显性突变体代替肿瘤细胞野生型Survivin基因是Survivin作为分子作用靶抗肿瘤治疗的另一途径.Survivin多肽序列的第34位氨基酸为苏氨酸(Thr34)，是细胞周期素依赖激酶P34cdc2的磷酸化位点，该位点的磷酸化对维持Survivin抗凋亡功能是非常重要的，以丙氨酸取代后的突变体(T34A)可以使凋亡抑制功能丧失，以此突变体转染肿瘤细胞，突变体的高度表达可以诱导转染细胞自发凋亡[32].为进一步考察Survivin突变体T34A抑制肿瘤生长的能力，以突变体转染的细胞株YUSAC2/T34A-C4接种小鼠，饮水中给予四环素来抑制突变体的表达(突变体在质粒中的表达受四环素的调控)，观察数周全部有肿瘤形成，撤除四环素后使突变体的基因表达，结果肿瘤生长迅速，呈指数生长[58].后来有人用上述突变体在体外转染乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌细胞株，均诱导细胞自发性凋亡.与化疗药物的效果比较显示，突变体的药效与紫杉醇相当，较阿霉素为强，而且突变体能增加肿瘤细胞对紫杉醇药物的敏感性[33].上述结果令人鼓舞，目前已进入临床试验阶段.
另外，Survivin在肿瘤血管新生调节中是至关重要的，正常血管内皮细胞不表达Survivin，而体内外研究证明肿瘤血管内皮细胞过度表达Survivin，使得肿瘤血管内皮细胞凋亡减少，有利于肿瘤生长.进一步研究发现了这一现象不但表现于肿瘤血管内皮细胞的增生期，同时也见于肿瘤血管形成蛋白1介导的内皮细胞非有丝分裂重塑期，因此，反义Survivin能够拮抗肿瘤血管内皮因子的保护作用，从而抑制肿瘤血管的新生，促进肿瘤内皮细胞凋亡，最后导致肿瘤生长受到抑制，达到治疗肿瘤的目的[59].
6 展望
尽管开展对Survivin研究只有6 a，关于Survivin基因和生物学功能研究的成果呈指数增长态势，以Survivin为靶点的肿瘤生物学治疗具有巨大的潜在临床应用价值，目前备受关注.由于Survivin特殊和复杂的亚细胞定位，对肿瘤细胞增生和凋亡的双重作用以及在癌细胞中的过度表达，使其成为肿瘤基因治疗研究的一个理想的靶目标.然而，尚有一些问题亟待解决，如Survivin转基因模型分析、Survivin-knockout动物模型的建立、Survivin相关的生物学分子以及他们之间复杂关系的阐明[60].上述研究无疑将加深我们对Survivin在肿瘤细胞增生和凋亡调控作用的理解，有利于肿瘤发生机制的最后揭示，有助于肿瘤临床治疗的设计.最近临床前研究显示Survivin可直接成为肿瘤治疗的靶点，在肿瘤细胞内导入灭活凋亡抑制基因-Survivin已构成肿瘤的基因治疗中最诱人的策略之一，利用Survivin进行肿瘤的诊断和治疗将有望成为现实.
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张海宁
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